化学药品技术审评要求王亚敏国家食品药品监督管理局药品审评中心海口.ppt

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1、1,化学药品技术审评要求 王亚敏 国家食品药品监督管理局 药品审评中心 2010年12月 海口,2, 前言 药品注册技术审评要求 技术审评要求 注册通用技术文件(CTD) 注册申请实例 结语,目 录,3,建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工作机制，强化现场检查，遏制弄虚作假。规范审评要求，强调“新药要有新疗效，改剂型要体现临床优势，仿制药要与被仿制药品一致”。利用审评审批政策鼓励和支持创新，减少低水平重复，逐步形成科学合理、公正透明的药品注册管理体系，树立药品审评工作新形象，开拓药品注册工作新局面。 关于2009年药品监督管理工作的安排（吴浈）,31,严格实施新药品注册管理办法,4,严

2、格实施新药品注册管理办法,新药要“新” 注重其临床价值 仿制要“同” 质量一致、临床可替代 改剂型要“优” 研究要“实” 研发方向 由开发药，到开发“好”药，再到开发高质量的“好”药,5,提升药品技术审评要求,以法规为依据，以科学为标准，科学审评，严格控制风险 加快构建药物研究技术指导原则体系步伐 按照科学技术方法和标准，对国际公认并遵循的指导原则的研究与筛选，并科学地借鉴、引入。 先翻译后转化，有计划分步骤推进 近百个 严格生物等效性试验方法学的研究，加强有效性评价 加强安全性评价 内酰胺类抗生素提高了质控要求 制定了复方抗生素研究的技术要求,6,提升药品技术审评要求, 加强研发过程监督 充

3、分利用生产现场检查、研制现场核查等技术监督措施，加强过程控制和监督督。 通过第三方验证强化审评手段的科学性 针对共性问题统一审评标准，确保同品种审评的一致性。 在仿制药中开展通用技术文件（CTD）格式申报资料提交研究，对于规范研发、规范审评以及与国际接轨具有促进和提升作用,7,7,药品注册技术审评要求,ICH6 Q1、Q2、Q3、Q6A、Q7、Q8、Q9 M4Q 通用技术文件CTD,CDE 技术审评要求,SFDA 发布的技术指导原则和技术要求 国外技术指导原则的翻译和转化,8,CTD格式申报资料提交要求(原料药/制剂),CTD格式主要研究信息汇总表,ICH6 M4Q 通用技术文件CTD,9,S

4、FDA发布的部分技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中） 化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则 合成多肽药物药学研究技术指导原则 化学药物制剂研究技术指导原则 化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则,SFDA 发布的技术指导原则和技术要求,10,吸入制剂质量控制研究技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 手性药物质量控制研究技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则,SFDA 发布的技术指导原则和技术要求,11,化学药物刺激性、过敏性和溶

5、血性研究技术指导原则 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）,SFDA 发布的技术指导原则和技术要求,12, SFDA发布的技术要求 化学药品注射剂基本技术要求 多组分生化药注射剂基本技术要求 过渡期品种集中审评（化学药品）技术要求 化学药品技术标准 多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准,SFDA 发布的技术指导原则和技术要求,13,与原料及制备工艺相关 8项 制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求 原料药、药用辅料及包材申

6、报资料的内容及格式要求（DMF） 仿制药晶型研究的技术指导原则 工艺验证的一般原则和方法 无菌工艺验证资料的申报要求 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则,国外技术指导原则的翻译和转化,14,与制剂相关 3项 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则,国外技术指导原则的翻译和转化,15,临床药理学方面的指导原则 15项 临床研究进程中相关的指导原则 20项 不同治疗领域的指导原则 44项 审评质量管理规范 2 项 药品审评质量管理规范 管理程序 3项,国外技术指导原则的翻译和转化,16,WWW.

7、CDE.ORG.CN,17,药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一） 关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几点建议 关于“过渡期集中审评”化学药品不批准品种再申报的几点建议 抗生素类药物杂质控制研究的技术要求 化药集中审评品种案例（一）（二） 缓控释制剂定义及命名（一）（二） 关于药学对比研究的几点要求,CDE 技术审评要求,18,提升仿制药技术要求 规范审评，保证审评重点和尺度统一，提高审评效率 审评者 加强影响产品工艺、,仿制药注册 通用技术文件（CTD）,仿制要同,处方、质量的关键问题评价，提高技术要求 研究者 全面和深入研究影响产品工艺、处方、质量控制中的关键问题，提升研发水平

8、推动国际接轨,有助于国际化注册进程,19,ICH M4Q CTD 国内外技术指导原则 技术审评要点 相关注册法规,仿制药注册 通用技术文件（CTD）,起草,国内20家制药企业,2009.79,CDE讨论,征求意见/修订,SFDA,2009.912,2010.15,RDPAC,,发布,20,关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料 有关事项的通知 国食药监注2010387号 2010年09月25日 发布,为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨，国家食品药品监督管理局在研究ICH通用技术文件（简称CTD）的基础上，结合我国药物研发的实际情况，组织制定了化学药品CTD格式申报资料撰写要求

9、，现予以发布，并将有关事宜通知如下： 一、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 二、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。,21,3.2.S.1 基本信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性,CTD格式申报资料提交要求（原料药）,22,3.2.S

10、.1 基本信息 3.2.S.1.1 药物名称 3.2.S.1.2 结构 结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明 3.2.S.1.3 理化性质 性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。,23,3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图 （2）工艺描述 以注册批为代表，按工艺流程来描述工艺操作，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 （3）生产设备 （4）说明大生产的拟定批量范围,

11、24,3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.3 物料控制 列表：物料/质量标准/生产企业/使用步骤 物料质量控制信息 明确标准（项目、检测方法和限度） 提供必要的方法学验证资料 关键起始原料的质量控制资料 制备工艺资料及质量控制研究资料 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 列出关键步骤（包括精制/纯化）及其工艺参数控制范围 列出中间体质控标准，提供必要的方法学验证资料,25,3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 无菌原料药 提供工艺验证方案和验证报告。 其他原料药 可仅提供工艺验证方案和批记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。 3.2.S.2.6

12、生产工艺的开发 工艺路线的选择依据 工艺研究 说明关键步骤确定，工艺参数控制范围的合理性。 工艺开发过程中生产工艺的主要变化 包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等及相关的支持性验证研究资料。 工艺研究数据汇总 列表,26,工艺研究 关键步骤/工艺控制,目的 通过详实研究证明生产工艺能够稳定地生产出质量符合目标要求药品 关键问题 起始原料的选择 生产过程的控制 放大研究 工艺的评价与申报资料,27,工艺研究 关键步骤/工艺控制,起始原料的选择,重要性 其质量直接与产品质量相关，GMP监管的起点 研究 根据起始原料工艺路线，分析可能由起始原料引入的杂质，对起始原料质控标准是否可以有效检出、控制这

13、些杂质和起始原料的质量进行研究验证；分析可能引入后续反应的杂质，以便后续针对性研究。 是终产品质量控制的重要内容。 固定起始原料来源、工艺与质控标准,28,工艺开发研究 关键步骤/工艺控制,生产过程的控制/放大研究, 生产过程控制研究 中间体的质控 工艺参数 关键工艺步骤的控制 建立严格的操作规范，GMP进行控制 放大研究 小试阶段进行充分的研究，确定各种关键的过程控制因素；然后结合大生产的具体情况进行放大验证。 生产可控、产品质量稳定,29,酒石酸长春瑞滨,30,合成路线 长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。 起始原料研究 提供了简单的制备工艺、购货发票及供货商的检验报告书，原补充资料提供了长春瑞

14、滨碱的内控标准，检验的项目包括性状、水分、含量测定。 存在问题 未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量监控方法，未根据长春瑞滨碱的制备工艺制订有效的质量控制（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。,酒石酸长春瑞滨,31,工艺研究数据汇总 列表,32,3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 立体结构，结晶水，多晶型 （2）理化性质 详细理化性质，用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）、粒度等 3.2.S.3.2 杂质 列表说明可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂） 杂质来源（原料带入？副产物

15、？降解产生？） 提供控制限度，是否列入标准？ 已知杂质需提供结构确证资料,33,3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1 质量标准 3.2.S.4.2 分析方法 3.2.S.4.3 分析方法的验证 按照有关的指导原则提供方法学验证资料 可按检查方法逐项提供 以表格形式整理验证结果 提供相关验证数据和图谱,34,3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.4 批检验报告 不少于三批连续生产样品的检验报告。 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 和已上市产品质量对比研究结果。 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装

16、材料和容器 包材类型、来源及相关证明文件 包材选择依据 针对所选包材进行的支持性研究,35,3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 样品情况/考察条件/考察指标/考察结果 对变化趋势进行分析 提出贮存条件/有效期 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察 3.2.S.7.3 稳定性数据汇总 表格形式提供稳定性研究的具体结果/图谱,36,3.2.P.1 剂型及产品组成 说明具体剂型 合理吗？ 列表说明单位剂量产品处方组成 附带专用溶剂按以上表格方式列出处方 说明产品所使用

17、的包装材料及容器。,37,3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.3 生产 3.2.P.4 原辅料的控制 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.6 对照品 3.2.P.7 稳定性,CTD格式申报资料提交要求（制剂）,38,3.2.P.2 产品开发 ICH Q8 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 原/辅料相容性; 分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性，如晶型、溶解性、粒度分布、密度等。 3.2.P.2.1.2 辅料 说明辅料种类和用量选择的依据 辅料用量是否在常规用量范围内 是否适合所用的给药途径,39,3.2.P.2 产品开发

18、ICH Q8 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 从文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（处方设计，处方筛选和优化、处方确定等）及与对照药品的质量特性对比研究结果，提供处方的研究开发过程和确定依据 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 分析与制剂性能相关的理化性质，如溶出度，粒径分布、多晶型、流变学 与对照药品质量特性对比研究 有关物质 溶出行为 不同溶出条件下比较,40,3.2.P.2 产品开发 ICH Q8 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 生产工艺的选择和优化 工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。 汇总代表

19、性批次（如临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）样品批分析结果 项目 有关物质、溶出度、其他指标 结果 具体数据？,41,3.2.P.2 产品开发 ICH Q8 3.2.P.2.4 包装材料/容器 包材类型、来源及相关证明文件 包材选择依据 针对所选包材进行的支持性研究 考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。 迁移试验 考察包材中成分（尤其是添加剂）是否会渗出至药品中 吸附试验 考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等 3.2.P.2.5 相容性 制剂和附带溶剂或者给药装置,42, 被仿制品处方未知 被仿制品处方中辅料种类明确，用

20、量、规格未知 可获得被仿制品详细处方,处方筛选和优化,处方设计,处方组成的考察,处方开发研究,43,处方开发研究, 可获得被仿制品详细处方 分析被仿制品处方的合理性 如处方合理 对比和验证 研究 确定采用 如需调整辅料用量 进行 筛选优化研究 如该处方不采用 进行 详细的处方研究 处方不合理 辅料无法获得,处方筛选和优化,44,处方开发研究, 可获得详细处方对比与验证研究 原料药质量，辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 生产设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标是否保持一致？,45,处方开发研

21、究, 被仿制品处方中辅料种类 明确，用量、规格未知 分析被仿制品处方的合理性 如处方合理 进行用量筛选优化研究 如该处方不采用需进行详细 的处方研究 处方不合理 辅料无法获得,处方设计,处方筛选和优化,46,硫辛酸注射液 德国STADA Pharm GmbH进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（60年代处方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高iv im耐受性 80年代修改处方 乙二胺盐被氨基丁三醇盐替代，删除苯甲醇，降低丙二醇用量（最终取消了丙二醇） 新处方制剂极大提高了局部耐受性 工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气 国内仿制产品采用60年代已被淘汰的处方？,案例分析,47,处方开发研究,

22、 被仿制品处方未知 处方需进行设计和详细筛选和优化后研究确定 原料药的质量控制（来源、质量要求？） 辅料的质量控制（来源、质量要求？）,处方筛选和优化,处方设计,处方组成的考察,48, 购买已批准上市的注射用原料药，提供合法来源及质量控制的详细资料 采用新研制的原料药申报注射剂 与制剂同时申报 按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料 原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床（免临床制剂批准生产）的必要条件。,注射剂原料药的质量控制,49,采用已批准上市的非注射途径原料药 注射用原料药 已有上市，改用注射用原料药。 无 对原料药精制并制定内控标准 重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制

23、工艺及其研究资料 精制前后的质量对比研究资料 杂质研究 化学药品杂质研究技术指导原则 内控标准 重点是在原质量标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制。 必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理。,注射剂原料药的质量控制,50, 辅料选择的一般原则 符合药用要求 不应与主药发生不良相互作用 根据制剂需要选择必要的辅料 详细调研辅料理化性质外，还需注意： 已上市产品中给药途径，该给药途径下的安全性？ 有无更好辅料替代？(如眼科制剂的抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大 ） 各给药途径下合理用量范围 用量是否超出常规？用量有无可靠依据？ 相容性 药物与辅料间，不同辅料间,处方组成的考察辅

24、料,51,注射剂辅料的质量控制,选用辅料的基本原则 符合注射用要求 在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少。 尽可能采用注射剂常用辅料。,52,采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料 申请临床 暂不要求提供进口药品注册证 须提供该辅料国外药用依据、相应质 量控制资料（如质量标准及检验报告） 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？,注射剂辅料的质量控制,53,辅料相容性研究, 指导原则 辅料用量大：原料药/辅料=1：

25、5 物理混合 辅料用量小：原料药/辅料=1：0.25 1：0.05 物理混合 【考察】 1、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间10天？更长？ 2、加速试验 40/75%RH，1个月？ 【注意】以原料药、辅料作为试验对照组,54,制剂基本性能评价 设计试验（如比较法，正交设计等）进行最佳选择 考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂的个性化指标考察 稳定性评价 对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上处方样品继续进行影响因素、加速考察 直到可以区分不同处方的差异! 确定的影响制剂质量的关键因素,处方筛选和优化,55,处方筛选和优化处方确定, 对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床

26、研究前已经确定。 特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临床研究的结果进一步调整和优化处方。 例：某缓释制剂 体外研究显示释放符合要求 体内数据显示释药速度过快,56,案例分析,处方组成考察辅料的质量控制不符合要求 多烯磷脂酰胆碱注射液 【处方组成】主药，胆酸，维生素E，苯甲醇等 主要辅料胆酸为供口服用，辅料的质量控制不符合化学药品注射剂基本技术要求的规定 防腐剂、抗氧剂用量筛选研究不充分，未结合辅料的作用和稳定性考察结果提供其用量的可靠依据。,57,熊去氧胆酸 CP2005版 口服制剂用 【含量】98.5% 滴定法 【杂质控制】TLC法 猪去氧胆酸 地升国标 人工牛黄原料用 【含量】98.0% 滴定

27、法 【杂质控制】无 胆酸 中药标准 人工牛黄原料用 【含量】80% UV法 【杂质控制】无 脱氧胆酸钠 未批准药用 企业标准 去氧胆酸钠 无进口注册申请证明性文件，也未提供制备工艺和质量控制等研究资料,各种胆酸盐质量控制不符合规定,58,案例分析,处方设计未考虑药物性质/辅料性质，处方设计不合理 二巯丁二酸胶囊 【处方】二巯丁二酸250mg，滑石粉2.5mg 【主要问题】 药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料，辅料选择单一，设计2个处方，筛选没有进行溶出度考察 盐酸小檗碱制剂 【处方】盐酸小檗碱50g，辅料，日落黄50g/1000g 【主要问题】处方设计时日落黄用量缺乏依据！,59,案例分析

28、,处方筛选优化缺乏关键考察项目，结果不可靠，无法说明处方的可行性 克霉唑阴道片 【处方筛选】设计5个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、pH值、融变时限、含量、有关物质 【主要问题】克霉唑为水难溶性药物 重要考察项目溶出度？ 【建议】阴道制剂（片、栓、泡腾片等）处方研究中注意： 水溶性差的原料药的粒度控制 溶出度研究,60,案例分析,处方筛选优化缺乏关键考察项目，结果不可靠，无法说明处方的可行性 双氯芬酸钠凝胶 【处方筛选】设计4个处方，考察外观、含量、有关物质等 【主要问题】经皮给药外用制剂，与疗效有关的重要项目经皮渗透情况的比较研究？ 【建议】外用制剂处方研究中注意： 体外经皮渗透比较研究

29、考虑（可能的药效学研究）？,61,案例分析,处方筛选优化缺乏关键考察项目，结果不可靠，无法说明处方的可行性 多潘立酮混悬液 【处方】主药，对羟基苯甲酸甲酯1.0g/对羟基苯甲酸丙酯0.2g，蔗糖300g，助悬剂/1000ml 【主要问题】处方未筛选。 含糖量30，防腐剂用量无试验依据（筛选/稳定性试验） 【注意】考察沉降体积比、粘度、重分散性等 防腐剂用量需经筛选和试验（效能）确定,62, 认真进行仿制制剂处方组成的考察和研究 有可参考信息时，注意分析上市处方处方组成的合理性，哪个更优？ 原料药（给药途径、杂质水平、粒度、晶型等）和辅料（给药途径、用量范围、发挥作用的适合条件、型号、生产企业等

30、）的质量控制是否符合要求？ 仿制制剂原料药的理化性质应充分了解 重视辅料/主药相容性研究,案例给予我们的提示 ,63, 处方设计应明确考察目的，有针对性研究 基于前期对药物/辅料考察有针对性设计，系统设计各种处方进行筛选研究 实践经验可以帮助简化设计 处方与制备工艺密切相关，制备工艺的设计和选择应充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性，在处方设计时需注意此点。,案例给予我们的提示 ,64, 处方筛选和优化考察指标很重要，考察方法也很重要，确能通过研究发现最佳的处方 避免为了申报资料完整进行的“研究” 重要考察指标缺失，处方筛选结果不可靠！ 水难溶性药物制剂 缺少溶出度？ 注射剂 缺少有关物质

31、？含量测定方法不专属？ 处方筛选考察方法宜可以发现不同处方的差异 研究方法和思路不必局限于指导原则 确定的影响制剂质量的处方的关键因素后续生产中加强控制,案例给予我们的提示 ,65,制备工艺开发研究,工艺参数的确定,制备工艺的选择,工艺验证与放大, 被仿制品制备工艺未知 结合剂型、原料药和辅料 的特点，选择合理的制备 工艺，并进行详细的工艺 研究 确定关键工艺环节 关键工艺参数的控制 工艺验证,66, 结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标选择工艺 有多晶型(晶型与稳定性/BE相关）避免引起转晶 遇湿、热不稳定 工艺避免水分、温度的影响 易氧化药物 将溶剂加热放冷后再溶解药物 惰

32、性气体保护 溶剂除氧 易挥发性药物 最后加入，避免制备过程的损失 如缓释制剂 渗透泵技术零级释药 亲水凝胶骨架片工艺简便、辅料易得、易于大生产等优势,制备工艺的选择基本考虑,67, 仿制制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产的可行性 工业化放大生产的可能性 脂肪乳注射剂 工业化放大生产工艺的可控性及产品质量的稳定性 缓释制剂 巴布膏剂、贴剂、透皮制剂等,制备工艺的选择基本考虑,68,工艺参数的确定结合药物理化性质、生产设备，研究各工艺环节参数控制,注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节 对于关键环节，考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量的影响，建立相应质控参数,

33、药物粉碎设备、具体方法、粒度要求；药物/辅料混合设备、时间；混合物料质控（水分）；片剂压片的压力等 包衣温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间等,69,处方组成辅料质量控制不符合要求 制备工艺选择灭菌工艺不合理 制备工艺研究缺少关键考察项目 复方倍他米松注射液 考虑药物的理化性质 未控制与疗效相关的关键项目粒度 辅料的质量控制不符合注射用要求（口服） 考虑剂型特点，灭菌工艺选择不合理100/30min，无菌保证水平不符合规定 辅料用量筛选研究不充分防腐剂用量研究、含量控制缺失,案例分析,70,3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 （生产规模

34、，列表） 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图 （2）工艺描述 以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺，明确操作流程、工艺参数和范围 明确关键生产步骤、关键工艺参数 大容量注射液 原辅料预处理药品内包材处理和灭菌配液方式、温度初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速药液允许的放置时间灭菌温度、灭菌时间和目标F0值等,71,3.2.P.3 生产 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （3）主要的生产设备 型号/关键技术参数 （4）拟定的大生产规模 口服制剂大生产规模不超过注册批生产规模的十倍 特殊制剂？ 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 所有关键步骤

35、及其工艺参数控制范围 支持性研究资料？ 列出中间体质控要求，支持性方法学验证？,72,3.2.P.3 生产 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 无菌制剂及特殊工艺制剂 提供工艺验证方案和验证报告。 其他 可提交工艺验证资料 也可提供工艺验证方案和批记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。 工艺验证内容：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。,73,工艺验证研究阶段的验证及放大生产阶段的验证，验证工艺在规模

36、化生产时的可行性和工艺的稳定性，对制备过程的工艺控制进行评价，对产品质量进行评价,【目标】研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现工业化生产，工艺过程得到有效控制，工艺稳定，产品质量稳定并符合要求,74, EMEA NOTE FOR GUIDANCE FOR PROCESS VALIDATION SFDA 工艺验证的一般原则和方法, FDA,75,3.2.P.4 原辅料的控制 所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据 详细内控标准 检

37、验报告,76,3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 按照有关的指导原则提供方法学验证资料 可按检查方法逐项提供 以表格形式整理验证结果 提供相关验证数据和图谱,77,有关物质方法学验证,78,3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.4 批检验报告 不少于三批连续生产样品的检验报告。 3.2.P.5.5 杂质分析 列表说明产品中可能含有的杂质、产生来源、控制限度及研究资料（结构归属等） 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 说明各项目设定的考虑 总结分析各检查方法选择及限度确定依据 3.2.P.6

38、对照品,79,质量研究主要问题分布 （对2000个品种的统计）,8,80,有关物质研究相关技术指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中） ANDAs：Impurities in Drug Substances，FDA ANDAs：Impurities in Drug Products，FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A （R）Im

39、purities in New Drug Substances Q3B （R）Impurities in New Drug Products ,11,81,有关物质检查研究的原则性要求 建立合适的分析方法 进行充分的方法验证 确定合理的限度要求 化学药物杂质研究的技术指导原则等,12,82,有关物质检查研究的基本思路 分析杂质谱：可能的杂质 原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 原料药贮存过程中可能产生的降解产物 制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物 路径：被仿制药质量标准（包括各国药典标准） 基于合成工艺和化合物结构的理论分析 强制降解试验结果分析 研发过程中检测到的实际存在的杂质,14,8

40、3,建立检查方法：基础和经验 明确杂质检查的目标（基于杂质谱分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC、CE等）的特点 了解杂质和药物的特性 路径：充分的文献调研和方法比较 即往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整 多种方法的相互比较、相互补充,15,84,进行充分的方法验证：定量试验和限度试验 定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性 限度试验关注专属性、检测限、耐用性 路径（专属性研究）： 原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药或制剂的破坏试验 杂质加入试验（可以得到杂质） 和药典方法或经论证的其他方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）,16

41、,85,确定杂质限度：核心是杂质的安全性 相关技术指导原则的要求（决策树） 被仿制药的质量标准、杂质种类和水平 论证杂质安全性的相关文献资料 路径：仿制药和被仿制药的杂质对比研究 被仿制药质量标准的限度要求 文献资料的分析 杂质安全性研究,17,86,拟定标准：HPLC自身对照法，C18柱，甲醇水（10：90），250nm 欧洲药典：（1）杂质A，205nm；（2）杂质B，215nm；（3）杂质C和其他杂质，210nm 应注意分析两种方法的优缺点 应注意验证所用方法是否可以有效检出已知杂质A、B、C、E以及其他可能存在的工艺杂质,奥沙利铂,50,87, 关于药学对比研究的几点要求 对比研究用对

42、照品的选择原则： （1）首选原研企业产品； （2）如无法获得原研产品，可采用ICH成员国上市产品； （3）其他情况下，应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 （4）在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。,88,3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结 样品情况/考察条件/考察指标/考察结果 对变化趋势进行分析 提出贮存条件/有效期 （1）试验样品,89,3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结 （2）研究内容 影响因素试验 光、热、湿 其他 对酸、碱

43、、氧化和金属离子敏感性？ 加速试验 （中间条件试验） 长期试验 建议同时302/655%RH 其他试验 根据样品特点进行的相关研究,90,3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结 （2）研究内容 低温冻融试验 注射剂进行的容器密封性试验 使用中产品稳定性研究（配伍稳定性、多剂量包装产品开启后稳定性、制剂与用药器具的相容性试验等） （3）研究结论 明确内包材、贮藏条件注、有效期、对说明书中相关内容的提示,91,3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察

44、 后续稳定性研究方案 （重要！） 3.2.P.7.3 稳定性数据汇总 表格形式提供稳定性研究的具体结果/图谱,92,冻融试验/热循环试验 温度变化可能引起物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，需要考察运输或使用过程中由于温度变化可能对质量造成的影响 温度变化范围在冰点以上的药品，试验应包括三次循环，每次循环在28两天，然后在40加速条件下考察两天 可能暴露于冰点以下的药品，试验应包括三次循环，每次循环在-10-20两天，然后在40加速条件下考察两天,93,配伍稳定性试验 对于需要溶解或者稀释后使用的注射液、粉针剂等，按照临床使用方法配制成溶液/混悬液，考察该溶液/混悬液在一定时间内的稳定性，以

45、确定配制后的贮存条件、使用时间 对临床拟配伍使用的溶液均应考察 考察时间应涵盖预定的临床使用时间 考察指标应与产品的特点相适应,59,94,95,关于气候带,长期试验的一般条件是根据国际气候带制定。,记录温度；平均热力学温度,96,2003年2月，ICH/WHO发布Regulators Bulletin 调整后的气候带作为稳定性试验测定条件的稳定性研究结果可适用于四个气候带 ： 气候带 30（2）/65%（5%）RH 我国气候情况较为复杂,尽可能考虑到上市产品所处的不同环境，以保证在某些条件下，如高湿高热、干燥地区、寒冷地区的产品稳定性。 30（2）/65%（5%）RH,97,稳定性研究的结果

46、评价 仿制药的贮藏条件、有效期确定 原则上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种，例如需要采用更加苛刻的贮藏条件，或在上市产品有效期范围内研制产品的质量已不符合规定等。 如果仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、提高原/辅料质量等提高仿制药的稳定性。,98,原料药、制剂及生物等效性 对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料提交要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。 本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表

47、的格式、目录及项目编号不能改变。,CTD格式主要研究信息汇总表,99,阿卡波糖 关键工艺研究及过程控制 工艺验证 有关物质研究及控制 批准 2008.5 获得FDA批准 2008.10 获得COS认证 2010.4 SFDA批准上市,注册申请实例,100, 关键工艺研究及过程控制 菌株鉴定及传代稳定性 关键工艺研究 物理参数 温度、压力等 化学参数 pH、溶氧量、糖类、氨基氮、磷、电导率等 生物学参数 菌丝浓度等 发酵代谢曲线 pH、总糖、氨基氮、菌浓、效价 提取、精制研究，是否有效除去杂质？ 工艺验证 三批，批产量约40kg，证明关键工艺参数的控制和中间体的控制可行,101, 有关物质研究及控制 色谱条件 同EP原料药方法 方法学研究及验证 EP收载已知杂质A、B、C、D、E、F、G 粗品（杂质水平高） 酸、碱、热等强制降解，物料基本平衡。 线性、准确度等方法学验证 有关物质检查限度制订 同EP 总量3.0% 已知杂质A-G 加校正因子 0.2%-1.5% 未知单一杂质0.2%，未知杂质总量1.0%,102,“The quality of drug substances and drug products