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1、2013中国肺癌高峰论坛共识解读,王佳蕾 复旦大学附属肿瘤医院,中位生存期（月）,1970s,1980s,1990s,2010s,肺癌治疗征程,0,2,4,6,8,10,12,疾病进展之后呢。 2013年肺癌高峰论坛：,肺癌靶向治疗耐药的分子生物学机制 靶向治疗耐药处理的临床策略 靶向治疗耐药后EGFR-TKIs的使用策略,EGFR TKI耐药的分子机制,Sequist, et al. Sci Transl Med 2011,未知的机制(30%),T790M (49%),MET 扩增(5%),PIK3CA (5%),SCLC 转化 (14%),EGFR 扩增,*,T790M cMET BIM
2、SCLC转化 EGFR-EML4ALK双突变 异质性和混合疗效,BIM与原发性耐药相关?,Ng KP, et al. Nature Medicine 2012; 18(8):521.,一种常见的BIM缺失多态性调节原发耐药以及并且在TKI治疗后疗效不佳,BIM与原发性耐药相关?,Rosell R, et al. 2012 ESMO Abstract LBA31,EURTAC研究,EGFR TKI耐药处理共识(1),EGFR突变型肺癌，建议检测BIM和L747S，以发现原发耐药患者。共识级别：3,什么是T790?,EGFR野生型：外显子20中第790个氨基酸位点是苏氨酸（T） EGFR突变型：苏
3、氨酸中第二个碱基由C突变为T T790突变：790位点苏氨酸被甲硫氨酸（G）替代 T790突变改变了ATP的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号产生耐药,T790突变与耐药相关?,T790M突变与TKI耐药相关： TKI耐药患者中T790M突变率44%-86%，平均突变率为50% T790M突变“获得性/选择性”? 两者皆有可能 T790M突变有预测价值? T790突变丰度可预测疗效 T790突变有预后价值? 携带T790突变预后更好 T790突变存在异质性 决定了临床处置的复杂性,Cancer Cell 2010; Vol 17:77-88,CMET扩增与耐药相关?,患者治疗前后CM
4、ET的变化,SCLC转化,表型转化 伴有EGFR基因突变,现象,细胞异质性 分子机制,本质,SCLC和NSCLC-Adeno来源于共同的多能干细胞； 至少部分SCLC来源于携带EGFR基因突变和TTF-1(+)的Adeno,肿瘤干细胞 P53 Rb1,EGFR和ALK双突变 - 罕见，但存在,至今文献报道11例病例：,EGFR和ALK： 双基因突变? 还是肿瘤异质性?,EGFR耐药：继发ALK阳性 ALK耐药：,继发EGFR通路激活 继发EGFR扩增 新的致癌驱动基因的出现，如EGFR突变等,EGFR TKI耐药处理共识(2),对EGFR TKIs耐药的突变型肺癌，建议重新活检已明确耐药的分子
5、机制，鼓励患者参加相应的临床试验。共识级别：2A,克服EGFR TKI耐药：正在进行中的研究,靶向治疗耐药处理的临床策略,EGFR-TKI获得性耐药的定义,EGFR TKI单药的治疗 存在EGFR敏感突变 或客观临床获益 疾病进展(RECIST标准),Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.,RECIST标准,疾病进展(PD)的定义 靶病灶长径总和增加20% 且最长径绝对值增加5mm以上,RECIST标准评估的局限性,针对肿瘤大小进行评估 与化疗药物作用机制不同的是，一些靶向药物通过抑制血管供给或肿瘤生长发挥其抗肿瘤作用，而不是诱导
6、肿瘤细胞死亡-Cytostatic 早期肿瘤大小改变不显著 肿瘤体积虽无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少 肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大 某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展,J Clin Oncol, 2006, 24(20),3245-3251,RECIST PD治疗失败,停药?,100,133,PD,33% increase from baseline,33% increase,100,100,75,25% decrease,33% increase,0% reduction from baseline,SD,100,15,20,85% reduct
7、ion,33% increase,80% reduction from baseline,PR,PD,Ou Drug Des Devel Ther 2011; 5: 471-485,100,15,85% reduction,85% reduction from baseline, new lesion,PR,PD,15,RECIST PD治疗失败,停药?,Yes! 适用于最佳疗效为PD的患者 早期PD病人(3月内) No!,适用于EGFR继发性耐药患者 综合考量-RECIST+临床表现+体能状态 PD-缓慢PD和Oligo PD,MSKCC研究：EGFR Mut+ NSCLC,EGFR-TKI
8、停药后可出现“disease flare”,EGFR TKI,PD,获得性耐药,721天 清洗期,临床研究,61例患者,中位 19个月,Chaft, et al. Clin Cancer Res 2011,PD后继续使用EGFR TKIs: 令人鼓舞的数据,1. Goldberg, et al. ASCO 2012 2. Namba, et al. ESMO 2012; 3. Nishie, et al. J Thorac Oncol 2012,获得性耐药和重新使用EGFRTKI的理论基础,敏感细胞,耐药细胞,Adapted from Oxnard, et al. Clin Cancer Re
9、s 2011 and Sequist, et al. Sci Transl Med 2011,初始缓解,PD,EGFR TKI,二次缓解,疾病复发,肿瘤负荷,停药,重新使用EGFR TKI,(1) 如何针对敏感细胞，预防疾病爆发?,(2) 如何针对耐药细胞?,化疗?,不可逆 EGFR TKI?,继续EGFR TKI?,晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI 临床失败模式与后续管理,研究人群,分组因素,疾病控制时间 肿瘤负荷演变 靶病灶VDI (volume doubling time) 非靶病灶评分 (1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分 临床症状6项 0分：
10、无症状 1分：症状稳定 2分：任一症状恶化或新发,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,120例临床研究的患者,107例临床实践的患者,227例III/IV期NSCLC患者,EGFR-TKI治疗后三种临床失败模式,疾病控制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2,疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到1,疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到1,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,不同失败模式的生存分析,Yang
11、JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,不同失败模式的临床治疗模式,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,对于缓慢进展的患者：,101例EGFR突变患者接受一线EGFR-TKI后： 56例患者在数据锁定时发生PD 49例（88%）患者继续接受TKI治疗 31/32例靶病灶增大 13/16例：新病灶出现 5/6例：同时发生 0/2例：非靶病灶进展 从PD到停止TKI治疗时间为10.1个月,Lung Cancer. 2013 Mar;79(3):283-8,正在进行的研究 ASPIRAT
12、ION：优化治疗持续时间,泛亚洲研究 N=204 入组129例,对EGFR TKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用EGFR TKIs。共识级别：2B,EGFR TKI耐药处理共识(3),获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验,184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗 排除CNS PD 自局部治疗时间 中位TTP：10个月 中位至新的全身治疗时间：22个月 中位OS：41个月,Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.,局部治疗联合持续TKI治疗寡进展患者,来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症 (EGFR突变或ALK阳性) 所有患者
13、接受EGFR TKI或克唑替尼 PFS 1定义为进展4个部位 所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗 PFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间,接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFS,表现为孤立进展的EGFR TKIs继发耐药，建议在继续使用EGFR TKIs的基础上联合应用局部治疗。局部治疗选择以最小创伤为原则。共识级别：2B,EGFR TKI耐药处理共识(4),吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较,Song Z, et al. Chin Med J 2011; 124(15):2279-2283.,化疗 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者,Goldberg SB et al.
14、2012 ASCO Abstract 7524.,EGFR-TKI存在获得性耐药 (Jackman标准) 的患者接受后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗 化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动 由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法,RECIST PD后使用EGFR TKIs+化疗,Co-PIs: J-C Soria & T Mok NCT01544179,吉非替尼 + 培美曲塞/ 顺铂,培美曲塞/ 顺铂,晚期突变的 NSCLC患者,疾病进展4周内随机,一线 吉非替尼,III期研究 欧洲/日本/亚洲 EGFR突变患者,RECIST PD,对EGFR TKIs 获益，继发耐药后接受
15、细胞毒药物再次耐药的EGFR 突变型患者，可再考虑EGFR TKIs。共识级别：2B,EGFR TKI耐药处理共识(5),吉非替尼失败以后使用厄洛替尼的疗效,Lung Cancer 68 (2010) 99104,吉非替尼失败以后使用厄洛替尼的疗效 EGFR突变的患者,Lung Cancer 68 (2010) 99104,对一种EGFR TKI耐药的突变型肺癌，不推荐立即转换为第二种EGFR TKI。共识级别：2B,EGFR TKI耐药处理共识(6),2013版NCCN英文版对EGFR耐药后的解读,EGFR 突变+ NSCLC,继发性耐药,EGFR TKI,T790M MET 扩增 SCLC转化 PIK3CA Misc,新药临床研究,继续使用EGFR TKIs,化疗 化疗后重新TKI 化疗TKI,EGFR-TKI耐药后的治疗策略,局部治疗：放疗或手术,原发性耐药,检测BIM和L747S,化疗,重新活检，明确耐药机制,无症状缓慢进展,孤立进展,快速进展,谢谢,