《第八章2.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第八章2.ppt（63页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,头孢菌素C,Cephalosporins,来源,头孢菌属（Cephalosporium）真菌产生的天然Cephalosporins Cephalosporium与青霉素近缘,结构特点,母核 四元的内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环 7-NH2侧链（-氨基己二酸单酰胺）,稳定性,Cephalosporins比Penicillins更稳定 “四元环骈六元环”的环张力较小 C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭,C-位乙酰氧基引起活性降低,较好的离去基团 C-2,3间的双键及内酰胺环成较大的共轭体系 易接受亲核试剂对内酰胺羰
2、基的进攻,C-位乙酰氧基引起活性降低,C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致内酰胺环开环 Cephalosporins失活,提高活性的方法,C-7位侧链 C-3位取代基,7-ACA的制备,化学裂解法 比较复杂，收率低 酶水解法 难度比较大,与青霉素相比,可修饰部位 较多 上市的药物 较多,头孢氨苄,Cefalexin 头孢力新 先锋霉素IV,结构与命名,（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物,发现-苯甘氨酸侧链,Penicillins结构改造的经验 将Ampicillin、Amoxicillin的侧链与
3、7-ACA相接 口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨,发现-头孢甘氨,能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌 使用较高浓度 在临床上不再使用 易迅速代谢转化 成活性很差的去 乙酰氧基代谢产物,发现-Cefalexin,将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好,C-3位取代基的重要性,C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物 使口服吸收更好 对一些G-活性更强,作用,对G+效果较好 对G-效果差 用于敏感菌所致感染的治疗 呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位,合成,7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三
4、氯乙酯，与相应的侧链缩合得,生产 7-ADCA,扩环,过敏反应,比Penicillins过敏反应发生率低 不引起交叉过敏反应 没有共同的抗原簇 内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基 生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇,构效关系,头孢菌素的换代,按发明年代的先后和抗菌性能的不同 在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代,第一代,六十年代初开始上市 敏感菌 主要有溶血性链球菌和其它链球菌 （包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等,第二代,抗酶性能强 用于对第一代产生耐药性的G- 抗菌谱广 较第一代扩大 对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠
5、杆菌属均有效,第三代,对G+的抗菌效能普遍低于第一代 （个别品种相近） 对G-的作用较第二代强 抗菌谱扩大 对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效； 耐酶性能强,第四代,3位带正电荷的季铵基 正电荷增加药物对细胞膜的穿透力 具较强的抗菌活性,分代不科学,医生们的习惯叫法 开发商们的商业行为 本书不使用这种分类,头孢噻肟钠,Cefotaxime Sodium,结构和命名,（6R，7R）-3-（乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐,结构特点,第三代Cephalosporin 7位的侧链上，位顺式的甲氧
6、肟基 连有2-氨基噻唑,耐酶和广谱的解释,甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用 2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力,立体异构和活性,甲氧肟基通常是顺式构型（cis） Cis：Trans = 40100倍,cis trans,稳定性,光照，顺式向反式异构体转化 钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体 4小时后，可达到95%的损失 需避光保存 在临用前加注射水溶解后立即使用,作用,用于治疗敏感细菌引起的 败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染 可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗,一、青霉素类 二、头
7、孢菌素类 三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,非经典-内酰胺抗生素,碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环的-内酰胺（Monobactam）,内酰胺酶,细菌产生的保护性酶 使某些内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活 产生耐药性的主要原因,耐药的金萄菌,医生的噩梦,内酰胺酶抑制剂,针对细菌对内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物 对内酰胺酶有很强的抑制作用 也具 抗菌活性,克拉维酸钾,Clavulanate Potassium 棒酸,结构与命名,（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环3.2
8、.0庚烷-2-羧酸钾,发现,从链霉菌发酵得到 非经典的-内酰胺抗生素 第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂,结构特点,由-内酰胺和氢化异噁唑骈合 在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构 C-6 无酰胺侧链存在,酶抑制剂的结构,ClavulanicAcid的环张力比Penicillins要大得多 易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻,奥格门汀,ClavulanicAcid + Amoxicillin ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，单独使用无效 常与Penicillins药物联合应用以提高疗效 治疗耐moxicillin细菌所引起的感染,舒巴坦钠,一种不可逆竞
9、争性内酰胺酶抑制剂 治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染,作用,不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂 和内酰胺酶不可逆反应使酶失活 内酰胺酶上的亲核基团先使内酰胺开环 最终形成无活性的化合物,作用,对G+和G-都有作用 与Ampicillin合用，显著提高抗菌作用 治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染,互联体前药-舒它西林,双酯结构的前体药物 Ampicillin与Sulbactam 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam,
10、舒它西林,Mutual prodrug,A mutual prodrug is the association in a unique molecule of two, usually synergistic, drugs attached to each other, one drug being the carrier for the other and vice versa.,氨曲南,Aztreonam 单环内酰胺抗生素,发现-诺卡霉素,1976年，发现诺卡霉素 对酸、碱都比较稳定 改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点,发现-氨曲南,Nocardicins的抗菌作
11、用比较差 至今未用于临床 利用3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物 在此基础上得到的第一个全合成单环-内酰胺抗生素 用于临床,结构特点,在N原子上连有强吸电子磺酸基团 有利于-内酰胺环打开 C-2位的 -甲基可以增加Aztreonam对-内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一 个非天然的氨 噻唑基,抗菌谱,对需氧的G-有很强的活性 包括绿脓杆菌 对需氧的G+和厌氧菌作用较小 对各种-内酰胺酶稳定 能透过血脑屏障副反应少,临床,用于呼吸道感染 尿路感染 软组织感染 败血症等,特点,耐受性好 副作用发生机会少 未发生过敏性反应 与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性过敏反应 为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱-内酰胺抗生素的一个新的方向,小结,重点药物 青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾 半合成青霉素和半合成头孢菌素 6APA、7ACA、合成、分类特点 内酰胺抗生素结构特征和构效关系 内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂,