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1、Prof. Christian P. Speer, MD, FRCPE Director and Chairman 德国维尔茨堡儿童医院,新生儿感染,中国 2007年10月,新生儿败血症,发生率 1- 4 /1000例活产新生儿年 脑膜炎 5 - 25 % 病死率 25 % (5 - 60%),新生儿败血症,病死率 160万 / 年 根据尸检，感染导致 50 %的极低出生体重儿死亡1 发病率 绒毛羊膜炎与足月儿脑瘫的关联 (优势比 9.3, CI 2.7-31)2 极低出生体重儿磁共振成像: 非囊性白质损伤 (少突胶质细胞特异性损伤)和围产期感染的关联(母亲发热，已证明的分娩时新生儿感染3),
2、Barton et al, Pediatrics 1999; 2 Grether and Nelson, JAMA, 1997; 3 Inder et al, J Pediatr 2003,下行性感染,上行性感染,早发型败血症的危险因素,胎膜早破 母亲羊膜炎 母亲发热、菌血症 早产,妊娠母亲与新生儿的定植菌群,细菌 直肠-阴道 新生儿 发生率 GBS 8 - 29 % 40 - 70 % 1:100 E. coli 32 - 50 % 30 - 70 % 1:200 GBS: B族链球菌,感染路径,D,A,B,C,GBS感染疾病谱 肺炎 35 - 55 % 败血症 25 - 40 % 脑膜炎
3、4 - 10 % 75 % GBS感染是早发感染(出生后 一周内发病) 大多数感染24小时内即有表现,Tumbaga, Philip, NeoReviews 2003,极低出生体重儿( 1500 g) 早发感染（1-3天）的发生率,1991 1993 1 1998 2000 2 p n = 7.861 n = 5.144 总发生率 1.9 % 1.5 % GBS 0.59 % 0.17 % 0.001 E.coli 0.32 % 0.68 % * 0.005,1 Stoll et al, J Pediatr 1996 2 Stoll et al, NEJM 2002,* 大肠杆菌培养: 85
4、% 对氨苄西林耐药,Schrag SJ et al, NEJM 2000,美国早发型GBS感染新生儿的病死率 1993 1998 n = 1584,胎龄 病死率 37 周 2 %,大肠杆菌败血症病死率(CFR),出生体重 病死率 1500g 2/30 (7%),Daley AF et al. Pediatr Infect Dis J 2004,(大洋洲, 1992 2001),Banerjea, Speer, Pdiat Prax, 2002,致败血症的主要病原体,0,10,20,30,40,50,60,美国,2000,德国,1997,西班牙,2000,以色列,1997,尼日利亚,1999,巴
5、基斯坦,2000,巴拿马,1994,(%),B族链球菌,凝固酶阴性葡萄球菌,克雷白(氏)杆菌,大肠杆菌,Zaudu AKM et al. Lancet 2005,0,10,20,30,40,50,60,非洲 (n=110),比例(%),70,中东 (n=27),南亚 (n=239),东南亚 (n=91),拉美/加勒比海 (n=41),所有的 发展地区 (n=508),发展中国家住院新生儿（年龄0-3天） 严重细菌感染致病菌 (1990-2004),B族链球菌,大肠杆菌,克雷白(氏)杆菌,假单胞菌, 不动杆菌,其他革兰氏阴性菌属,金黄色葡萄球菌,其他,极低出生体重儿（1500g） 迟发型败血症
6、NIHCD 新生儿研究协作网 n = 6.215, 1998 - 2000,发生率 总发生率 21 % 400g 750g 43 % 病原体 革兰氏阳性菌 70.2 % 革兰氏阴性菌 17.6 % 真菌 12.2 %,Stoll et al, Pediatrics 2002,Isaacs et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003,1281 例凝固酶阴性葡萄球菌败血症病例 占所有早发感染的57.1 % 71 %的感染早产儿胎龄为24-29周 病死率 1.6 %,一个十年的多中心研究 澳大利亚新生儿凝固酶阴性葡萄球菌感染研究,Isaacs et al
7、, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003,首次血和脑脊液中凝固酶阴性 葡萄球菌培养阳性的时间,首次培养阳性的天数,感染病例数,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,0,10,100,20,30,40,50,60,70,80,90,败血症院内感染的危险因素,重症监护 - 机械通气 - 中心置管 -静脉脂类营养 - 肠道喂养延迟 病原体的传播 - 工作人员的手 - 洗手不彻底 - NICU过于拥挤 污染 - 暖箱 - 母乳,Freeman et al, 1989; Donowitz et al, 1988 Edwards,
8、 Semin, Neonatol., 2002,迟发败血症的影响因素 - 极低出生体重儿 n = 6.215, NIHCD新生儿研究协作网,影响因素 时间 (天) 迟发败血症 无败血症 p 机械通气 23.7 11.6 0.001 中心静脉置管 7.2 1.3 0.001 经皮中央静脉置管 16.4 8.5 0.001 肠道喂养开始时间 7.3 5.5 0.001 全胃肠道营养 27.9 17.3 0.001,Stoll et al, Pediatrics 2002,院内感染预防措施: 1,洗手 加强认识 定期检查 营养 不要改变已配好的高营养溶液 尽早开始肠道喂养 缩短静脉脂肪营养和静脉高营
9、养时间 母乳喂养, 并正确的收集和保存,Polin RA, Saiman L. NeoReviews 2003,院内感染预防措施: 2,皮肤管理 减少静脉穿刺或足跟穿刺 呼吸管理 缩短插管时间 缩短气管内插管-机械通气时间 血管通路 尽量不用中心静脉，若用减少其每天的开放 次数和时间 单位发展 以最少的操作进行辅助治疗,Polin RA, Saiman L. NeoReviews 2003,组织绒毛羊膜炎,Lahra and Jeffrey, AJOBGYN, 190:147, 2004,20-24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,0,10,20,30,40,50,
10、60,70,组织绒毛羊膜炎 %,胎龄 (孕周),n= 261,n= 139,n= 200,n= 164,n= 236,n= 284,n= 375,n= 380,n= 539,n= 580,n= 770,羊水(AF)培养阳性次数 与羊膜腔炎症,Shim et al, Am J Obstet Gynecol, 2004,%,80,60,40,20,0,20-27,27-30,30-33,33-35,胎龄 (孕周),TNF-a IL-1 IL-8,宫内细胞因子暴露,胎儿全身炎症反应,脐血IL-6浓度升高,Yoon et al, Am J Obstet Gynecol, 1999,极低出生体重儿发育中
11、增加的危险因素,- 新生儿败血症 1, 2, 3, 4, 5,6,- 严重颅内出血 (ICH) 1, 3, 5,- 脑室周围白质软化 (PVL) 1, 3, 5,1 Alexander et al, Obst Gynecol 1998; 2 Dexter et al, Obstet Gynecol 1999; 3 Morales, Obstet Gynecol 1987 4 Beazley, Am J Obstet Gynecol 1998; 5 Ramsey et al, Am J Obstet Gynecol 2005; 6Constantine et al, Am J Obst Gyne
12、col 2007,胎膜早破,母亲羊膜炎,早产儿/新生儿 病原微生物 细胞和体液免疫 毒力因子 - 黏附力 -荚膜 - 生物被膜 - 内毒素 (LPS) - 脂磷壁酸 (LA),LA: cell wall constituent of Gram-positive bacteria,固有免疫,小时,年龄,天,中性粒细胞 (mm),15000,10000,25000,20000,5000,12,24,36,48,60,5,10,15,20,25,80,中性粒细胞总数,Manroe et al., J Pediatr 1977,新生儿及成人粒细胞生成,新生儿 成人 骨髓粒-巨噬系祖细胞 (%) 10
13、100 增殖 (%) 80 25 骨髓池(%) 25 100 存储粒细胞/ 循环粒细胞 败血症性粒细胞释放 Christensen et al, 1986, 1988; Cairo et al, 1990 Banerjea, Speer, Semin, Neonatol, 2002,2:1 10:1,循环,变形,趋化,吞噬,杀伤,凋亡,毛细血管,组织,病原微生物,化学发光,O2 H2O2 OH,脱颗粒,黏附,血清球蛋白 ( mg /100 ml ),Hobbs, Davis, Lancet 1967,血清g球蛋白的对数与胎龄成线性关系,预测胎龄 (周),2000,1000,800,600,40
14、0,300,200,100,50,20,25,30,35,40,早产儿IgG浓度 特异性抗体 早产儿补体活性 调理素介导的吞噬作用 骨髓储量 吞噬细胞作用 - 黏附作用 - 趋化作用 巨噬细胞活性,早产儿、足月儿不完全免疫缺陷,败 血 症 体 征,呼吸窘迫 体温不稳定 - 体温过高 - 体温不升 苍白，外周血管收缩 腹胀，呕吐，纳差 激惹 嗜睡 呼吸暂停,免 疫 疗 法,输血 无益处 输粒细胞 证据不充分 * G-CSF, GM-CSF 证据不充分*,* Mohan, Brocklehurst, Cochrane Database 2003 * Cars et al, Cochrane Dat
15、abase 2003,治疗性研究: 治疗性研究中无证据表明：G-CSF或GM-CSF辅助抗生素治疗性可降低可疑早产儿感染病死率.此疗法的预防性研究表明不能降低病死率. 结论: 目前， G-CSF或GM-CSF在新生儿应用中的证据不充分。,Banerjea, Speer, Semin Neonatol 2002; Carr et al, Cochrane Database Syst Rev 2003,G-CSF 、GM-CSF 防治新生儿感染,免疫球蛋白预防败血症,随机对照、双盲、多中心临床试验: 早产儿 500 - 1500 g (n = 2416) 败血症 院内败血症 病死率 IgG 16
16、% 17 % 11 % 安慰剂 17 % 19 % 11 %,Fanaroff et al, NEJM, 1996,静脉丙球（IVIG） Meta分析,预防1 - 败血症发生降低3 % (p 0.02) - 病死率或其他严重不良预后的发生无降低 (IVH, NEC etc.) 治疗2 - 矛盾作用 结论: 目前，静脉丙球预防或治疗新生儿败血症的证据不充分3,1 Ohlsson, Lacy, Cochrane Database Syst Rev 2004; Ohlsson, Lacy, Cochrane Database Syst Rev 2004; 3 Suri, Cairo, Curr Op
17、in Pediatr 2003,早发型 B族链球菌感染的发病率,1993,1994,1995,1996,1997,1998,年,病例数/1000活产新生儿,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,黑种新生儿,白种新生儿,预防步骤完成,Schrag Schrag et al , NEJM 2000,有危险因素的所有妊娠母亲都应用抗生素 - 好处: 应避免产时滥用抗生素，与产前GBS筛查相比，预防危险因素策略可降低治疗费用、减少对分娩的影响 - 不足:足月新生儿中高达60 %的GBS感染者，母亲无症状及危险因素,预防危险因素策略, 不推荐应用危险因素预防策略 孕35-37周时普查为
18、可能治疗规范，这比危险因素预防可防止更多早发病例发生。 所有GBS携带者均应进行预防，除外在正常分娩前和无胎膜早破情况下剖宫产者 预防性用药可使早发型GBS败血症的发病率降低70 %. 青霉素G仍是预防用药选择 对无过敏史的青霉素过敏者，选用头孢类,Schrag et al, NEJM 2002; Tumbage, Philip, NeoReviews 2003,GBS感染预防新指南 美国儿科学会和美国妇产科医生协会 -,De Gueto et al, Obstet Gynecol, 1998,氨苄西林用药时间与 垂直传播的发生率, 2 to 4 h 70 2 (2.9) 4 h 86 1 (
19、1.2) 对照组 253 120 (47),用药与分娩的 时间间隔,B族链球菌携 带者人数,新生儿中细菌定 植人数 (%), 母用抗生素者，建议观察新生儿48小时 除外母患绒毛羊膜炎，母亲充分治疗后，新生儿无需常规应用抗生素 新生儿预防性应用青霉素与病死率的增加相关，不推荐应用,Tumbaga, Philip, NeoReviews 2003,产时应用抗生素和新生儿治疗结果, 抗体作用位点位于荚膜多糖 已鉴别出GBS的9个血清型 必须是多价疫苗 有效的疫苗必须包括：血清型Ia, Ib, II, III， V GBS血清型Ia和III 是引起 感染的最重要原因，血清型V 占分离出的血培养菌株的
20、10 % 已有抗血清型I, II 和III的单价疫苗， GBS的多价疫苗仍在研发之中,GBS 疫 苗,Tumbaga, Philip, NeoReviews 2003,败血症体征的早期识别：,产科危险因素 临床症状 感染标志物 - 白细胞 - 中性粒细胞总数 (T) - 幼稚粒细胞总数 (I) - I/T比率 - CRP - IL-6 - IL-8 - 其他 病原微生物的检出,微生物侵袭,中性粒细胞和巨噬细胞的募集和激活,中性粒细胞脱颗粒,巨噬细胞介导释放,CRP,症状,时间 (小时),中性粒细胞,弹性蛋白酶,TNF a,IL 1,IL 6,时间,血浆水平 (Arbittray Units),
21、实验性内毒素血症中 细胞因子的动态变化,Abbas AK: Cell Mol Immunol, 1994,0,1,2,3,4,5,LPS,TNF,IL-1,IL-6,CRP,败血症早期诊断或排除诊断试验,结论： 单个或联合诊断试验的败血症阳性诊断准确率不超过40 % 连续的CRP诊断试验或败血症筛查 (白细胞, 中性粒细胞数, CRP, IL-6)的败血症阴性诊断率非常高( 99 %) ，可用于排除感染,Polin, J Pediatr 2003,母源荚膜抗体,健康,患病,胎龄 37 周 胎膜早破 12小时 低致病力GBS 少量细菌感染暴露,胎龄 37周 绒毛羊膜炎 胎膜早破 18小时 高致病力GBS 大量细菌感染暴露,暴露因素,RECENT ADVANCES IN NEONATAL MEDICINE AN INTERNATIONAL SYMPOSIUM Honoring Prof. Ola Didrik Saugstad WRZBURG, GERMANY OCTOBER 2 5, 2008 SCIENTIFIC ORGANIZATION PROF. CHRISTIAN P. SPEER, MD, FRCPE www.recent-,