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1、细胞凋亡的信号途径 Signaling Pathway of Cell Apoptosis,凋亡（apoptosis）： 是指机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下，通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡(programmed cell death)。 一般表现为单个细胞的死亡，且不伴有炎症反应。,细胞凋亡的意义 ： 细胞凋亡普遍存在于生物界，既发生于生理状态下，也发生于病理状态下。 细胞凋亡对胚胎发育及形态发生（morphogenesis）、组织内正常细胞群的稳定、机体的防御和免疫反应、疾病或中毒时引起的细胞损伤、老化、肿瘤的发生进展起着重要作用，并具有潜在的治疗意义，至今仍
2、是生物医学研究的热点。,凋亡的概述,凋亡的概述,凋亡的概述,Same Person ?,凋亡的概述,凋亡细胞,The sequential ultrastructural changes seen in: necrosis (left) apoptosis (right).,凋亡的概述,细胞坏死 细胞和细胞器肿胀、核染色质边集 细胞膜、细胞器膜和核膜破裂、崩解、自溶,细胞凋亡 细胞和细胞器皱缩，胞质致密，核染色质边集 胞质分叶状突起并形成多个凋亡小体，并与胞体分离 邻近巨噬细胞等包裹、吞噬凋亡小体,Increased lymph node size, splenomegaly,凋亡的概述,Oc
3、t.7th, 2002 Sydney Brenner(England) , H. Robert Horvitz(USA)and John E. Sulston(England) got Nobel prize in physiology and medicine about apoptosis study.,凋亡的概述,Sydney Brenner,H. Robert Horvitz,John E. Sulston,凋亡的概述,凋亡相关基因： P53，Fas，Bax，ICE,双向调控基因：c-myc，Bclx,抑制凋亡基因,促进凋亡基因,凋亡相关基因： Bcl-2，EIB，Ras,细胞凋亡不足
4、:1.肿瘤2.自身免疫病: SLE、1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性甲状腺炎。,细胞凋亡过度: 1.心血管疾病2.神经元退行性疾病3. 感染性疾病阿尔茨海默病（Alsheimer disease，AD）,细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化症 (内皮细胞凋亡过度，平滑肌细胞增殖凋亡),细胞凋亡的调控,凋亡的概述,HIV,细胞凋亡诱导性相关因素,凋亡的概述,细胞凋亡抑制性相关因素,抑制性 因 素,凋亡的概述,细胞凋亡的调控过程,凋亡的概述,Pathway of Cell Apoptosis,凋亡途径的概述,Ashkenazi (2002). Nature Reviews Cance
5、r Vol 2:420-30,细胞膜与凋亡相关的受体:,凋亡的受体途径,2003 0276,Death receptor-induced signaling,Extrinsic apoptotic pathway,凋亡的受体途径,Cell-extrinsic and cell-intrinsic apoptotic signaling pathways,2003 0280,凋亡的受体途径,1. Fas Death-signaling pathway,FADD -FADD(Fas-associated protein with death domain,C端的死亡结构域(DD)和N端死亡效应结构
6、域(DED),DD结构域与Fas及TNF受体家族中的其它受体中的DD结构域结合,接受凋亡信号.,FLIP-细胞型Fas相关死亡域样白介素1转换酶抑制蛋白(celluar Fas-associated death domain-like IL-1 beta converting enzyme inhibitory protein,c-FLIP),Fas 受体途径,Two central, and partly connected, pathways for inducing programmed cell death - Extrinsic (receptor mediated) Intrins
7、ic (mitochondrial homeostasis),Caspase 9 (initiator),(effector),Bax,Bak,Damage (p53),Fas 受体途径,干预凋亡Fas信号传导： *Fas在肝病如肝损伤、肝炎、肝硬化和肝癌等的发病机制上起 到一个重要的调节作用；*Fas信号通路还可促进神经再生。 药物治疗： 孕激素和米非司酮联合可使bcl-2表达下降，Fas表达升高； 阿霉素能剌激肿瘤细胞膜上表达FasFasL，从而治疗肿瘤； 一磷酸鞘氨醇（SPP）能转导增殖信号，拮抗细胞凋亡： 治疗AIDS 防止CD4+淋巴细胞凋亡； 治疗老年性痴呆 防止神经细胞凋亡。,F
8、as 受体途径,2. TNFR signaling and apoptosis,The combination of TNFR with TNF-,放线菌素D导致肝组织内TNF-mRNA表达增加，凋亡增多。,TNF 受体途径,死亡受体途径图解 死亡受体（FAS, TNFR, DR3， DR4， DR5） 等，在死亡因子（FasL，TNF, APO-3L, APO-2L) 等刺激下诱导凋亡。,外源 Fas 受体途径,Intrinsic pathway (general model) Prosurvival Bcl proteins maintain outer mitochondrial mem
9、brane (OMM) integrity (presumably by keeping Bak oligomers from forming). In response to apoptotic stimuli, BH3-only proteins bind to Bcl-2 (Bcl-XL, etc.), and Bax is recruited to the OMM. Bax/Bak oligomers can then form, producing pores in the OMM and releasing cytochrome c, Smac/Diablo, Omi, etc.
10、- ultimately resulting in caspase activation,内源受体途径(线粒体途径),2004 0491,Bcl-2 family members,线粒体途径(Bcl-2家族),直接的抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 抑制促凋亡的Bax，Bak细胞毒作用 抑制Caspases激活 维持细胞钙稳态,Bcl-2的功能：,线粒体途径的调节基因,Cytochrome c release, Bid translocation and caspase activation triggered by anti-Fas mAb,2003 0322,线粒体途径的后调节基因,I
11、nteractions between procaspase-9, Apaf-1, and cytochrome c,2003 0325,Zou et al. (1999). J. Biol. Chem. 274:11549-56,线粒体途径的后调节基因,线粒体途径的后调节基因,Bcl-2 proteins as regulators of apoptosis,inner membrane,intermembrane space,outer membrane,Cytochrome c release,caspase activation,*,I,+,Bcl-2 Bcl-xL,Bax Bak B
12、ad tBid,Smac/DIABLO release,X-IAP inhibition,线粒体途径的后调节基因,Cytochrome c release very potent inducer of apoptosis, binds to Apaf-1 and leads to caspase 9 and caspase 3 activation in “apoptosome”,Apaf-1（凋亡蛋白活性因子-1 ）, pro-caspase 9,3 - present in cytosol, but inactive, without signal,线粒体途径的后调节基因,The apop
13、tosome,2003 0324,线粒体途径的后调节基因,是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶（cysteine-containing aspartatespicific protease）至少有13个成员: Cysteine 半胱氨酸 ; Aspartate 天冬氨酸; spicific protease,Caspases的功能:, 灭活细胞凋亡的抑制物:如Bcl-2。 水解蛋白质结构，细胞解体，凋亡小体形成。 在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白：使其获得或丧失功能。,线粒体途径的后调节基因,2004 0485,DNA fragmentation in apo
14、ptosis,DNA fragmentation,chromatin,DNA,core histone,nucleosome,180bp,endonucleolytic,agarose gel electrophoresis,线粒体途径的后调节基因,Mitochondria-death Signal Integrators,线粒体途径的后调节基因,p53 and apoptosis,Ref: Cell, 2002, 108:153-164,P53基因与凋亡,The p53 pathways,P53基因与凋亡,ER stress signalling pathway,细胞凋亡,恰似秋叶凋零， 在告别生命之辉煌； 那无以计数的攻击啊， 轻启着道道机关， 迫使细胞走向生命的衰亡； 啊，活性氧粉墨登场， 汹涌的钙离子浩浩荡荡， 无辜的线粒体被击成碎片， 在细胞内无奈地到处流浪.,危难中的细胞啊， 将渐渐熄灭生命之光， DNA片片切割， 化作云梯直奔天堂. 细胞器分团相聚， 把生命的力量凝重浓集在凋亡小体上； 分别了，朝夕相处的伙伴， 再见了，快乐美好的生命时光； 凋亡的残骸已将同伴的胸膛点亮， 奉献出的空间将再次谱写生命的华章.,bye-bye,