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1、偏差管理 XX药业有限公司 All rights reserved 内容提要 n偏差管理系统 n根本原因分析技术 偏差管理系统（1 ） n什么是偏差? n 任何可能影响质量的计划之外的事件 nunplanned events n什么是偏差管理? n 定义工厂如何应对偏差的体系 n为什么要进行偏差管理? n 产品质量影响评估 n CAPA 制药行业中偏差举例 n 偏离验证/注册范围 n 偏离程序 n 设备故障 n 校正超标 n 产量超标 n 自动控制故障 n 原材料超标 n 成品不合格 n 水测试超标 n 环境监控超标 n 稳定性结果超标 整改及预防措施(1) nCAPA nCAPA 是一个众所
2、周知的CGMP 法规概念， n它关注对偏差的调查、了解、纠正，并努力预 n防其再次发生。质量系统模式从以下三方面讨 n论CAPA : n1、对某一个问题的补救性措施 n2、针对于根本原因的整改措施，以了解偏差的根 本原因并可能预防同一问题的再次发生 n3、防止同一潜在问题再次发生的预防性措施 整改及预防措施(2) n纠错（Correction）指改正错误、不公 正或对标准的偏离 n整改措施（Corrective Action）:采取 行动消除引起不符合、偏离或其他意料 外事件的的根本原因，以预防其再次发 生。 n一种系统改进的“反应”性工具，以确保问 题不再重复。 整改及预防措施(3) n预防
3、措施（Preventive Action）:采取行 动消除可能引起不符合、偏离或其他意 料外事件的根本原因，以预防其发生。 n前瞻性的行动，有助于确定潜在的问题 及其根本原因，评估可能的结果并考虑 适当的行动。 整改及预防行动(4) n举例 n纠错: n发现仓库温度超标后调整到可接受水平 n整改行动Corrective Action: n发现并解决温度超标的根本原因以防止再次 发生 n预防行动Preventive Action: n密切监控并定期回顾仓库温度以及时发现任 何不良趋势，并采取措施以预防发生温度超标 偏差管理系统(2) n如何进行偏差管理? 法规/指南（新版GMP、 ICH Q10
4、 药品制造质 量体系） n基本原则 1 管理层承诺(“三承诺”：对事不对人、鼓励偏差 上报、偏差追溯到底) 2 健全的沟通氛围 3 有效的管理体系，明确的职责描述（发起、协 调、参与、制定CAPA） 法规要求（1）-GMP基本要求 n要求完全记录并调查任何重要偏差 n 对于严重偏差或中间体或原料的超标，应建 立并遵循书面程序，调查应延伸至与此超标或 偏差相关的其他批次。 n 应尽可能避免与操作程序或指示的偏离，一 旦发生偏离，必须经能胜任的人员审批，必要 时，质量部门应参与。 n 任何偏差、调查及超标报告应作为批报审核 的一部分，在产品释放前予以审核。 法规要求（2） n整改及预防行动系统(C
5、APA) n制药企业应建立一个系统，以实施在调查客户 投诉、产品拒绝、不符合性、产品收回、偏差 、审计、政府审计及工艺过程和产品质量监控 过程不良趋势的过程中所产生的整改及预防行 动。应采取有序的调查流程以确定根本原因， 调查的深度和正规性应与风险水平相适应，应 利用CAPA方法学优化产品及工艺，并加强对产 品及工艺的了解。 法规要求（3） n处理不符合性 n在任何质量系统中，如何处理不符合性及/或 偏差都是一个关键要素，所有调查、结论及跟 踪都必须记录。为了确保产品符合要求及期望 ，按计划监控工艺及产品属性（如：指定的控 制参数，含量等）非常重要， 偏差可能在工艺 或质量控制的任何环节被发现
6、，但重要的是适 当地处理并记录偏差，对于有产品质量影响的 偏差，偏差调查流程非常关键。 偏差管理系统(3) 制药企业中排名第一的GMP问题-偏差管理-1 n没有或者错误地确定了根本原因 n调查缺乏逻辑性和系统性，未能有效记录调查 过程 n支持判断及结论的数据不充分或不合理 n未定义合适的整改及预防措施 n整改措施未涵盖集团的其他生产工厂 n跟踪：未确定整改及预防措施的有效性，没有 系统跟踪/ n复核整改及预防措施的完成情况及其效果。 偏差管理系统(4) 制药企业中排名第一的GMP问题-偏差管理-2 n经常超过时限 n“计划内偏差” n“操作工再培训”作为整改措施过于频繁， n不是所有的相关部门
7、都参与调查： 例如 ：在生产过程中发现异常，QA进行调查， 但生产部门既未参与调查，也没有参与到整改 措施的制定过程中 整改措施影响到其他部门，但该部门未参 与整改措施的审核 偏差管理系统(5)偏差管理流程 关键点-I 发现偏差 n 定义好的偏差分类（什么是偏差、偏 差的分类与识别、员工培训） n对潜在质量影响的敏锐度 n定义好的沟通渠道（迅速让QA参与） n与释放系统链接的编号及记录系统（产 品释放前应调查偏差数据库是否关闭） 关键点-II 调查 n很强的根本原因分析技能 以数据为依据 n多部门参与(流程主人/质量部/功能块专家) n良好的记录 n偏差描述（背景，日期）、影响批次、补救 措施
8、、参与人员、数据收集过程、可能原因分 析、最有可能原因分析、根本原因的验证、 CAPA计划、受影响批次/产品的处理决定、调 查人员、流程主人及质量部的签字 n及时性 关键点-根本原因确定 n准确的、科学的描述 n与根本原因链接的具体的CAPA（如：修 订相关SOP具体SOP的修订） n与流程主人、功能块专家及质量部达成 一致 关键点-IV CAPA 实施 n 良好的跟踪系统 n 系统主人的责任心 n 健全的内审系统 关键点-V 定期回顾及趋势分析 n有效的记录体系（有记录方可分析） n 问题描述/分类/流程/功能块/根本原因/CAPA状态 n趋势分析技巧 n 不符合性事件报告 n 拒绝批次 n
9、 客户投诉 n 内、外审计 n 与生产及质量系统相关的数据及风险评估 n 管理层决定 管理层的承诺 根本原因分析工具(1) n根本原因 最基础的原因，如果消除的话，可以防 止再次发生。 n根本原因分析 寻找并处理问题的真实原因，而不是简 单地反复处理表面现象。 根本原因分析工具(2) 基本的问题分析流程 n1) 是否解释所定义的范围内的问题？ n2) 是否需要额外数据？ - 与相关人员面谈 - 历史数据分析 - 其他测试 根本原因分析工具(3) n一些实用的工具: 1、5个为什么- 5 Whys 2、因果图（鱼骨图）头脑风暴法 用于整理和展开关于某个问题的根本 原因的各种假设之间的相互关系 3
10、、柏拉图 将影响因素划分优先次序、区分“关键 的少数”和“有用的多数” 根本原因分析工具(4) 4、散布图 用来确定两变量之间是否存在着可能为 因果关系的相关关系 5、错误树分析 (FTA) 以树状图的形式来确定引起错误的根本 原因。 6、故障模式与影响分析 ( FMEA) 5 个为什么 问题: 车间地面发现油污 5个为什么: n为什么地面有油污? 因为其上方一管道连接处的垫圈渗漏 n为什么垫圈渗漏? 最近购买的一批质量不好 n为什么购买质量不好的垫圈? 因为该供应商的报价最低. n为什么采购部门采购报价最低的垫圈? 因为公司高级管理层要求尽可能关注经费的使用 因果图 柏拉图 错误树分析图(FTA) 故障模式及影响分析(FMEA) RPN ( 风险指数) = 可能性X 严重性X 可测得性 示例 n中美史克-偏差处理 n西安杨森 QC超标、超常检验结果的处 理