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1、溶出度测定中应注意,的若干问题,谢沐风 上海市食品药品检验所 ,转 篮 的 处 理,转篮的洁净程度，转篮的空隙是否有堵塞，一般采用在阳光下观察的方法。如有堵塞，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行。,桨板法/加沉降蓝的使用,新版药典规定： 只有品种项下明确注明，才可使用沉降蓝或其他沉降装置。 小杯法引入了“沉降装置”！,取样位置的修订, 2005年版：距内壁10mm的一个圆边 2010年版：距内壁10mm的一个圆内任何一点 （可能是当年引入溶出度时，英文误翻所致）,微孔滤膜的修订,不再规定孔径 盖因情况复杂，研究时自行确定即可 科学作法：研究时验证采用何品牌、何孔径后确定下来，今
2、后一直沿用，不再更换！, 过滤时的损失 取样过滤时，应充分注意到有可能存在的损失。因为滤膜与主成分间存在着一个吸附饱和过程，这一过程是一绝对值的过程，即滤膜只有吸附到一定量之后，方能达到饱和、不再吸附。, 判定吸附与否的方法可采用： (1) 取溶出液，分别过滤不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化情况，以知晓被测药物与滤膜的吸附情况。 (2) 取样后一份不过滤，直接采用高速离心，取上清液，与过滤掉一定体积后的另一份续滤液比较，观察两者间的测定数据是否存在显著性差异。判定自动取样溶出仪的固有滤膜是否存在吸附时，一般采用该法。 (3) 对照品溶液，经滤膜过滤一定体积后，与原溶液进行比较，观察测定
3、前后数据的变化情况。,配制溶出介质的试剂和试液, 用到的无机盐或有机溶剂（乙醇或异丙醇等），一般不会因为厂商的不同而产生显著性差异。 水，有时会由于来源各异，pH值有所不同，从而导致测定结果的差异。（05年版药典中水的pH值测定问题） 表面活性剂 十二烷基硫酸钠（SDS）、吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、三羟甲基氨基甲烷等，有时会因生产厂商的不同测定结果有所差异。,仪 器 外围水浴高度 桨板厚度 转速影响 不大于30转的低转速、有时差异明显 注意转动时是否在溶出杯的正中央 若没通过溶出度标准片的校正，问题在哪里？, 溶出仪校正与校正片的使用 溶出仪的机械参数（如转速、桨杆转动时振幅、桨杆距溶出
4、杯圆心的偏离程度等），均可通过溶出仪生产厂家自行设计的某些仪器予以校正与核准，唯独溶出杯的形状目前尚未有任何仪器能对其进行测试与评估。理论上要求溶出杯内部底部为一圆整半球形，但由于玻璃杯几乎皆为人工烧制，且厚度不易烧制均一，故有时会出现杯与杯之间差异较大的情况。,侧面观察到的不规则溶出杯形状,俯视观察到的不规则与规则溶出杯形状, 溶出仪校正与校正片的使用 如此，便导致溶出杯内部底部形状为一不规则半球形，转动时形成“乱流”，有时导致对样品本身溶出度评估的偏差、甚至错误！ 为此，美国药典引入了校正片（当然还包括桨杆与溶出杯间的匹配性）。, 溶出仪校正与校正片的使用 知晓以上原理后，如追求理想化，则
5、最好在校正、符合要求后，按校正时的位置，固定每个桨杆和溶出杯置于溶出仪的位置，以避免因不同位置所产生的偏差（置于溶出杯在今后试验中的磨损，可忽略）。,紫外法测定时常出见的问题, 辅料干扰 为快速测定溶出度试验数据，普遍乐于接受便捷的紫外法测定。但其中一定要注意辅料的干扰。由于测定波长的不同，辅料干扰也不同，特别是在短波长处，更应注意辅料的干扰。,辅料干扰通过多次过滤可排除，但不现实！,辅料干扰如不超过2%，可勉强接受。,解 决 办 法, 双波长吸收度差值法 导数光谱法 HPLC法 （这是最准确、最实效的一种方法）, 胶囊壳的干扰 尤其在短波长处的测定，胶囊壳的干扰更需要注意。（取6粒空白胶囊壳
6、、同样品试验后各取5ml，混合均匀，以空白溶剂为测定空白，测定其吸收度值） 溶液稳定性 详细讲述不同降解速度时的处置办法！ 测定结果对溶出仪的耐受性, 紫外吸收值过低-采用长距离小池；过高-采用短距离小池，提高工作效率。 对于难溶性药物，配制对照品溶液时，直接采用溶出介质无法全部溶解，可先采用甲醇/乙醇溶解后，再用溶出介质稀释办法。 只要最终溶剂中甲醇/乙醇量不超过2.0%，则无需验证；若超出，需验证（讲述验证方法）,活学活用之处（解读药典）, 溶出介质的脱气 脱气对转篮法影响有时会较为显著；对桨板法不大。故没有必要为小概率事件，每次进行脱气。 采用抽滤的脱气方法（类似于过滤流动性）是最为简便
7、易行的。 实际量取体积与规定体积偏差不应超过1% 是否有必要采用容量瓶？量筒足矣！, 注意供试品表面上不要有气泡 实在难以做到、也决不能样品置入后施加外力。 至规定时间（实际取样时间与规定时间差异不超过2%） 提前半分钟开始取样，便可从容不迫。 类似于三份样品测定有关物质，配制一份自身对照溶液（取样品量最少的那份稀释）的情况。,活学活用之处（解读药典）, 自取样至滤过应在30秒内完成 提前一分钟取样，便可从容不迫。 （溶出度数据是增函数、而非减函数） 桨板法：先投样、后转动 按规定操作。若发现与 “先转动、后投样” 有显著性差别，研究时以参比制剂为准！,活学活用之处（解读药典）,期待着与您的进一步交流！ 谢 谢！ Email地址： （谢沐风）,