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1、溶出度高级课程,验证化学分析,验证总体的一部分 ICH Q2(R1)规定参数 USP提供额外帮助 验证参数 验证标准 贯彻药品生命的验证理念,验证总体的一部分 期望高精密度值 差异总体影响因素 ICH Q2(R1)提供了清晰的指南 不要忘记溶出程序的其他部分： 溶出测试本身 取样方法 转移，处理和保存 分析结果的计算,- 不需要 + 需要 (1)如果做了重复性就无需做中间精密度,举例 空白：所有辅料包括包衣 三批空白混合样品，与最大规格和最小 规格比例一致 适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳 转移至装有37溶出介质的单个溶出杯中 采用该方法装置在150rpm转动30至60分钟,如空白干扰超过2 替
2、代的检测波长 替代的分析方法 扣除参比波长的读数 使用扫描光谱的二阶导数 基线扣除(校正因子) 干扰物的去活性,HPLC分析 和药物在相同保留时间处出峰 外来峰注入标准溶液并比较保留时间 如保留时间太接近，向药物中加入空白溶液,HPLC分析 延长空白，标准和样品溶液的运行时间获得色谱图来识别洗脱晚的化合物 溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和过滤溶出样品的典型色谱图 在空白图谱中未出现干扰峰,不超过5(V/V)的有机溶剂来增强制备标准溶液的药物稳定性 制备份药物的标准溶液，范围覆盖该制剂规格溶出曲线从最低期望浓度的20至最高浓度的+20 至少双份 最高浓度应不超过仪器的线性范围,合适的最小平方
3、衰退程序 r20.98 轴截距在95置信区间必须不明显偏离0,通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度的-20到最大浓度的+20 至少个浓度水平，每个水平测试次 合适时加入空心胶囊，混合包衣，墨印和沉降篮 空白中混合量应与制剂中一致,装置和根据方法中规定的条件测试辅料和药物粉末的混合物 难溶性药物储备液药物溶解在有机溶剂中(最大不超过最终体积的5) 储备液转移至溶出杯中 回收率通常为称样量的95-105 缓释制剂的酸化阶段, 篮法，100rpm,HPLC 制备对照品溶液 溶出杯中加入不多于1000mL的溶出介质，加入一片空白片 溶液介质加热到37 5 加入mL对照品溶液 45分钟后取样，过滤，分析
4、,篮法，100rpm,HPLC 由线性实验中导出：线性关系,基线对API的干扰 基于不同剂型的不同假设： 辅料溶于API-即恒定的比例关系 辅料在API溶出前悬浮并溶解即辅料量恒定， API逐渐增加(标准加入技术) 辅料难溶或不溶即机质不溶， API溶出 所有适用的概念可参照制剂技术判定,系统重复性 一份对照品溶液多次测定 计算RSD 方法重复性 制备相同浓度的样品溶液多份 从准确度和线性数据推出,随机因素对方法精密度的影响 覆盖药品规格范围 至少两个分析员在不同日期测定 使用含量均匀度高且品质好的药品 永远不要使用一种已经成功上市的商业样品,两个分析员溶出结果的平均值相差不得超过 10%，当
5、该时间点的溶出量小于85%时； 5%，当该时间点的溶出量大于85%时 可接受标准可根据特定产品规定,篮法，100rpm,HPLC 通过不同方法参数的差异，根据统计学设计测试溶出度的耐受性(方法中的“样品制备部分”)：,这是个有意义的验证吗？ 这可以是方法开发的一部分吗？ 请提供论据,HPLC 1 流动相组分的差异 流速 值 色谱柱类型 分离温度 波长 光谱分析 波长,对照品溶液 过一定时间再分析 在每个时间间隔点与新鲜配制的对照品比较 结果是原始结果的98%至102%, 样品溶液 室温保存 过一定时间再分析 结果与原始结果比较 结果是原始结果的98%至102% 必要时溶液可以避光保存,方法可说
6、明溶液的有效期 必要时溶液要避光 必要时使用玻璃仪器替代塑料容器,采取方法 配制溶出介质并室温保存28天 采用相似因子比较曲线, 确认仪器的有关性能参数 确证材料，如对照品和试剂 说明采用的方法，目的和范围 进行仪器的预验证 规定性能参数和可接受标准 制定验证方案或验证操作规程 制定验证试验, 进行全面的内部(和外部)验证试验 必要时调整方法参数或和可接受标准 10 在验证报告中记录验证试验和结果 11 制定再验证的可接受标准 12 制定常规执行方法的标准 13 制订常规系统适用性试验的类型和频率, 高度可变的溶出数据不允许根据预设的质量标准比较结果 差异的主要来源 产品 方法 溶出度测试的验证是一个复合流程 ICH Q2(R1)提供了方法验证指南 考虑设定整个流程总体偏差的可接受标准时，其应大于单个流程的偏差(如HPLC精密度2%, 量取溶出介质的精密度1%，稀释的精密度)考虑到传递的随机误差 USP通则1092给出具体解释 产品生命周期的不同阶段验证内容可不同,谢谢大家,