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1、他汀类药物常见不良反应及临床合理应用,新疆吉木萨尔县人民医院 黄富凯,他汀类药物常见不良反应,他汀类药物 (statins) 是临床上应用很普遍的一类降脂药物，随着全球第一个他汀类药物洛伐他汀获美国 FDA 批准（1987 年）上市以来，辛伐他汀、阿伐他汀等他汀类新药不断问世。许多大型研究已经证实，他汀类药物可降低冠心病的发病率和死亡率，减慢动脉粥样硬化斑块的发展，甚至使斑块消退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念。 但随着他汀类药物的广泛使用，其可能产生的弊端也渐渐浮出水面。大剂量长期使用他汀类药物除了经济上的负担，还有非常严重的安全隐患。今天就让我们来谈谈他汀类药物的副作用。,一、 高血糖
2、,他汀（尤其是大剂量他汀）可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病以及糖尿病血糖控制恶化等。 有关瑞舒伐他汀的一项 临床试验（JUPITER）结果显示，瑞舒伐他汀治疗组患者中报告的糖尿病增加了 27%。涉及普伐他汀和阿托伐他汀的临床试验（PROVE-IT TIMI 22）发现，大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关。2011 年发表的一项荟萃分析（JAMA 2011, 305: 2556）纳入 5 项有关他汀治疗的随机对照研究，结果显示，大剂量强化他汀治疗较中等剂量他汀治疗增加新发糖尿病风险 12%。 在大量数据面前，欧盟和美国 药品监管部门最终得出了相似的结论
3、，认为他汀使用与新发糖尿病、糖化血红蛋白和（或）空腹血糖水平升高存在较明确的相关性。国家食品药品监督管理总局（CFDA）也在 2012 年 12 月 14 日发布药品不良反应信息通报，进一步警示了他汀对糖代谢的不良影响。,二、 肌病,肌肉疾病可能算是他汀类药物最严重的不良反应，肌病得发生率和严重程度均与他汀的剂量呈正相关性，主要表现为肌痛或肌无力，伴有 CK 升高至正常上限 10 倍以上，也可有发热和全身不适症状。肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭,三、 肝酶异常,2012 年美国食品药品管理局 (FDA) 官方网站发布了新信息，建议删除他汀类药物原有说明中
4、关于服用他汀类药物的患者需常规定期监测肝酶的规定，推荐在服用他汀类药物前进行肝酶检测，此后只有当临床上需要时才检测肝酶。 FDA 专家解释，进行此种修改的理由是，他汀类药物所致的严重肝损害仅罕有发生，且是不可 预测的，因此常规监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。 同时想说的是，虽然他汀类药物有肝酶异常的副反应，但是肝功能异常并不是他汀使用的禁忌症。,四、 记忆和认知障碍：联珠效应,服用他汀类药物出现记忆和认知障碍在临床上其实并不少见，只是大部分医生都忽视了这些现象，毕竟它看起来不像高血糖、肌病和肝酶异常那么容易发现，后果也没有那么严重。通常症状较轻，且停药后可逆。,美国亚利桑那大学对 104
5、0 种药物进行测试，发现有四种药物会在神经突内造成结节形成, 像一根绳子上系了一颗珠子一样（见下图），这 4 种药物都是他汀类药物。 神经元内出现了一些不寻常的肿胀，研究人员称其为联珠（beads-on-a-string）效应，联珠在停用他汀药物以后会消失。这一发现很可能可以揭开他汀类药物的神经系统作用机制。,出现各种副作用怎么办？,出现各种副作用，除了停药以外我们还可以采取其他什么措施？阜外医院李建军主任给了以下建议： 减量与间断应用； 他汀类药物之间的转换应用； 非他汀降脂药物的替换应用； 他汀与降脂药物联合应用； 保护性药物的联合应用。,他汀类药物的临床合理应用,他汀类药物是羟甲基戊二酰
6、辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，分为天然化合物（如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀）和完全人工合成化合物（如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin）。 他汀类药物在临床上以高效、低毒的优点已成为降血脂、防治冠心病中的首选药物。,1 预防心血管疾病作用,1.1 对原发性高血压的治疗作用 血压与胆固醇之间的关系仅受体重指数和甘油三酯的影响，不受年龄、吸烟、随机血糖、季节、运动量的影响。近来研究发现，原发性高血压（EH）患者血浆血管内皮素（ET）浓度较正常人明显增高。ET为一种最强的缩血管物质，由内皮细胞释放，具有促平滑肌细胞增殖的作用，参与高血压、动脉硬化
7、的形成及血压平衡调节。他汀类药物可改善内皮细胞功能、减轻炎症，降低凝血和致血栓性。,1 预防心血管疾病作用,1.2 他汀类药物与冠状动脉介入治疗（PCI）对于PTCA或冠状动脉支架置入治疗患者，均应于术后早期给予他汀类药物治疗。,1 预防心血管疾病作用,1.3 他汀类药物与冠状动脉搭桥术（Post-CABG） 接受CABG治疗后，所有血清LDL-C2.6mmol/L患者应使用洛伐他汀（逐渐增至80mg/d）或普伐他汀（渐增至40mg/d） 治疗，可减慢动脉粥样硬化（AS）进展， 并有降低血流重建术要求的可能性。,1 预防心血管疾病作用,1.4 抗心律失常作用他汀类药物可能对心肌电生理产生有益作
8、用。他汀类治疗后，心脏猝死的相对危险性显著下降，而各种恶性心律失常是心脏性猝死的重要原因，因而提示他汀类药物治疗具有直接和间接 的抗心律失常作用。,1 预防心血管疾病作用,1.5 他汀类与收缩性心力衰竭慢性心力衰竭（收缩性）发生发展的原因除心脏功能损害、炎症和神经激素失平衡引起外，儿茶酚胺水平升高、细胞因子（如肿瘤坏死因子a、白介素6）增加、血管紧张素释放也起了重要作用。他汀类药物能改善血管内皮功能和降低肿瘤坏死因子a的水平。,1 预防心血管疾病作用,1.6 他汀类药物与舒张性心力衰竭（DHF）DHF是确实存在的一类心力衰竭，在老年、女 性、高血压患者中尤其多见，他汀类药物治疗可大幅度提高DH
9、F患者生存率。另外， 接受他汀类药物治疗的患者与未接受者相比，基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较高（P1.01），他汀类药物治疗后，二者水平接近。,2 抗肿瘤作用,他汀类药物对肿瘤细胞有直接抑制作用，抑制多种肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡。他汀类药物能增强化疗效果，降低抗癌药毒性。当洛伐他汀与多柔比星合用时，可减慢结肠癌癌细胞生长，直接降低多柔比星的心脏毒性。洛伐他汀也能增强其他化疗药物的疗效，如顺铂、舒林酸以及某些细胞因子。有人认为法尼基化与癌症有十分密切的关系，由于他汀类药物可以抑制法尼基化，所以为治疗癌症开辟了一条新途径。,3 抗炎作用,他汀类药物对顽固性类风湿性关节炎有效。他汀类药
10、物除具有调脂作用外，尚有抗炎、抗氧化作用。这些作用可能有利于控制慢性类风湿性关节炎对骨和软骨的破坏。,4 治骨质疏松症,他汀类药物可有效治疗骨质疏松症，尤其是绝经期妇女和老人。他汀类药物可稳定骨量，通过骨的重建使损失之骨再生，因此还可治疗骨折、原发性或继发性甲状腺功能亢进、转移性骨病、溶骨病等。,5 预防痴呆,他汀类药物能使中枢神经系统载脂蛋白E水平下降， 降低老年痴呆症的发生率。他汀类药物同时具有降低阿尔茨海默病及其他痴呆症风险系数的功效。,6 免疫抑制作用,临床中发现高脂血症在器官移植患者中较常见，而且经过免疫抑制治疗后高脂血症有可能恶化。普伐他汀在治疗肾移植患者的小规模研究中，通过活检证
11、明，排异反应的发生率从58%降到25%。在心脏移植中用普伐他汀后，严重的冠心病减少，心脏排异反应率减少，而且更容易存活。因此，他汀类药物对免疫细胞有较广泛的抑制作用，从而降低排异反应的发生率。,7 预防肾病,他汀类药物在肾脏疾病的治疗中已得到广泛应用，具有保护肾小球、肾小管，减少肾移植排异反应，降低晚期肾脏疾病患者冠心病发病率和死亡率等作用。,8 消退颈动脉粥样斑块,辛伐他汀除了可以降脂、抑制炎症、 抑制血小板聚集、影响平滑肌增生等作用外，还可以通过改善动脉内皮细胞的合成与分泌功能，消退动脉中的粥样斑块，逆转其致栓性。,9 对多发性硬化的辅助治疗作用,他汀类药物可通过减少T细胞激活、抑制T细胞
12、迁移、 使Th1类细胞反应向Th2类细胞反应转化以及下调中枢神经系统炎症介质来抑制多发性硬化的自身免疫反应。这些反应并非通过调节胆固醇代谢，而是通过其抗炎症作用而达到的。临床上采用他汀类药物治疗多发性硬化已经取得初步成功。他汀类药物是多发性硬化治疗中有希望的辅助药物。,10 他汀类药物和脑卒中防治,他汀类药物不但可以减少脑卒中的发生，而且还可以改善脑卒中患者的临床预后。脑卒中后服用他汀类药物，可以通过血管神经和突触的再生，诱导脑细胞重建、减少损伤范围、缩短住院时间。该作用和血中胆固醇水平无关。停止他汀类药物24d后，上述作用消失。,11 他汀类药物对血管新生作用,大量临床研究证实，小剂量他汀类
13、药物能促进骨髓来源内皮祖细胞的动员和分化，提高内皮祖细胞的数量和分化、迁徙能力，促进缺血组织血管新生。而大剂量他汀类药物却可抑制血管新生。,与其他药物的相互作用,临床上常用的经过细胞色素P-450，3A4同工酶代谢的药物有：大环内酯、非洛地平、利多卡因、维拉帕米、华法令（主要的）、环孢素、硝苯地平、氯吡格雷、地高辛、他汀类药物（辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀）。而氟伐他汀、普伐他汀则是通过P-450、2C9同工酶代谢，故安全性相对好些。,总之，他汀类药物除了降脂作用外，还可发挥其他许多功能。通过他们的多效性，可以有效地预防动脉粥样硬化性冠心病、胆固醇水平正常的冠心病患者意外的发生以及预防中风、痴呆、血管成形术后的再狭窄、新生血管等。也可用于肾炎、癌症、骨科疾病及移植后的器官排异等的预防和辅助治疗，同时应注意警惕他汀类药物的不良反应及与其他药物的相互作用。,谢谢,