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1、免疫性血小板减少性紫癜 临床医师关注的一些问题,简介,免疫性血小板减少性紫癜（Immune thrombocytopenic purpura ，ITP），又名特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura ）是一种成人和儿童免疫介导的获得性的疾病，特征为血小板计数暂时或持续性降低，根据血小板减少程度出血危险性增加。 RodeghieroF,et al.blood,2009,113(11)2386-2393.,原发性、继发性ITP（primary secondary immune thrombocytopenia）的定义,2007年ITP国际工作组
2、（International Working Group ， IWG）就ITP命名和诊断标准达成共识 2009年中国血液学会提出修订标准建议 推荐使用“免疫性”，强调由免疫介导；ITP前冠以“原发性”，取代“特发性血小板减少性紫癜”，体现缺乏明确的原始或基础病因，并与基础疾病、相关药物或已明确的免疫性血小板减少症区别 “紫癜 ”一词欠恰当，因为大多数患者无出血症状或出血轻微，ITP 是“免疫性血小板减少症”（immune thrombocytopenia）的简写。,原发性、继发性ITP（primary secondary immune thrombocytopenia）的定义,除一些罕见继发性
3、ITP（如输血相关紫癜）保留原名外，其他统称为“继发性血小板减少症”（secondary ITP ），并用括号注明基础疾病。如继发性ITP（系统性红斑狼疮相关）和继发性ITP（人免疫缺陷病毒相关），或写为系统性红斑狼疮相关ITP和人免疫缺陷病毒相关ITP。 继发性ITP与药物相关，明确注明“某药物诱导”，如继发性ITP（奎宁诱导）。 肝素诱导的血小板减少（Heparin-induced thrombocytopenia ，HIT），临床特征独特，保留原名和缩写。,原发性、继发性ITP（primary secondary immune thrombocytopenia）的定义,如无系统性红斑狼疮
4、和抗磷脂抗体综合症的典型临床表现，仅抗核抗体和抗心磷脂抗体阳性，仍属原发性ITP，而不诊断为继发性ITP RodeghieroF,et al.blood,2009,113(11)2386-2393. 侯明.中华血液学杂志，2009，30（9）：574-575.,ITP诊断阈值,IWG修订阈值：100109/L,新阈值便于临床实践；比较不同临床研究；避免将大多数妊娠相关的血小板减少纳入ITP。 RodeghieroF,et al.blood,2009,113(11)2386-2393. 侯明.中华血液学杂志，2009，30（9）：574-575.,ITP分期及严重性,急性ITP（acute IT
5、P）：自诊断之日起，3个月之内，新诊断的ITP（newly diognosed ITP） 持续ITP（persistent ITP）：3-12个月，未自发缓解或治疗后不能持续完全缓解患者 慢性ITP（chronic ITP）：持续12个月以上 重症ITP：指PLT1万，就诊时存在需治疗的出血症状、或常规治疗中出现新的出血症状需要加用其他提高血小板的药物或需要增加现有药物的剂量。,ITP分期及分型,难治性ITP：指满足以下3个条件的患者：（1）脾切除无效或有效后复发；（2）仍需要治疗，降低临床严重出血危险；（3）原发性ITP诊断明确，无其他引起血小板减少的原因。 目前IWG专家组：内科治疗无效I
6、TP患者，尤其是成年患者，在未接受脾切除治疗前不能称为难 治性ITP，应注明“对某种或多种药物治疗无效”。 RodeghieroF,et al.blood,2009,113(11)2386-2393. 侯明.中华血液学杂志，2011，32（3）：214-216.,ITP发病机制,多年来对ITP 发病机制的研究发现, 除体液免疫机制外, 在ITP 尤其是慢性ITP 的发病中, 细胞免疫起了非常重要的作用。 血小板自身抗体是引起血小板破坏的主要原因; 血小板自身抗体还可影响巨核细胞克隆的形成和血小板的生成; 自身反应性T细胞在ITP的发病机制中起重要作用。 Stasi R,et al. Throm
7、b Haemost,2008,99(1):4- 13. McMillan R. Semin Hematol, 2007, 44 (4Suppl 5):S3- S11.,ITP发病机制,Gernsheimer T. The Oncologist 2009;14:1221,ITP发病机制,ITP发病机制,ITP诊断中的问题,推荐以血小板膜抗原特异性自身抗体检测抗原特异性自身抗体，鉴别免疫性与非免疫性血小板减少；不推荐常规检查血小板生成素，仅作为诊断困难时鉴别血小板减少或破坏增加 的辅助检测，以助ITP于再障后低增生MDS的鉴别。,治疗目标,ITP治疗的主要目标是提供安全的血小板数量（如防治重要出血
8、）而不苛求将血小板数量校正到正常水平。 ITP患者的治疗要考虑患者的疾病严重程度和年龄，因为出血的危险性和致死率随年龄增加而儿童最低。 致命性出血常发生在血小板低于30 109/L成年ITP患者。,治疗目标,考虑到目前有效治疗的现实及潜在毒性，一个关键性的概念是轻度血小板减少的无症状患者应避免不必要的治疗。 治疗应着眼于有出血症状的患者。基于血小板数量阈值的治疗仍存在争论。多数指南建议，成人ITP血小板低于30 109/L应考虑治疗；ICIS组则推荐无出血症状儿童，不管血小板数量多少不需要治疗（按需要治疗者除外）。未来可尝试个体化治疗。,治疗目标,初诊患者或要求第一时间治疗患者治疗目的是尽快达
9、到安全血小板数量以预防或终止出血，保证合适的生活质量并最少治疗相关毒性。仅少数患者经常规皮质激素为基础的标准治疗后期望获得自发的持续缓解。但是，新疗法的应用，因为早期干预增加了长期反应的几率。 持续或慢性ITP的治疗目的很难确定，通常希望延迟或避免更多治疗毒性，如脾切除或免疫抑制。因此，“基于要求的治疗”或可预见的出血状态或手术操作是另一种需治疗的恰当方法。最小量的皮质激素是慢性ITP的治疗原则。,治疗目标,1、下述的危险因素增加出血风险：（1）年龄的增加、患病时间延长，出血风险加大；（2）血小板功能缺陷；（3）凝血因子缺陷；（4）未被控制的高血压；（5）外科手术或外伤；（6）感染；（7）必须
10、服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物。 2、若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗。在下列临床过程中，血小板计数的参考值分别为：口腔科检查：20109/L；拔牙或补牙： 30109/L；小手术： 50109/L；大手术： 80109/L；自然分娩： 50109/L；剖腹产： 80109/L。,治疗反应的界定,治疗反应的界定应该反应全面的临床主要终末点如出血和生活质量，而不是以血小板数量阈值；不过对治疗反应而言，血小板数量是直观的、与临床相关且易于比较。,治疗反应的界定,Proposed criteria for assessing response to ITP
11、 treatments CR: platelet count 100 109/L and absence of bleeding R: platelet count 30 109/L and at least 2-fold increase the baseline count and absence of bleeding Time to response: time from starting treatment to time of achievement of CR or R NR: platelet count 30 109/L or less than 2-fold increas
12、e of baseline platelet count or bleeding Loss of CR or R: platelet count below 100 109/L or bleeding (from CR) or below 30 109/L or less than 2-fold increase of baseline platelet count or bleeding (from R),治疗反应的界定,Corticosteroid-dependence The need for ongoing or repeated doses administration of cor
13、ticosteroids for at least 2 months to maintain a platelet count at or above 30 109/L and/or to avoid bleeding (patients with corticosteroid dependence are considered nonresponders),治疗反应的界定,For response criteria in refractory ITP HRQoL indicates health-related quality-of-life assessment. Platelet cou
14、nts should be confirmed on at least 2 separate occasions (at least 7 days apart when used to define CR, R) or 1 day apart when used to define NR or loss of response. Baseline platelet count refers to platelet count at the time of starting of the investigated treatment; for postsplenectomy response e
15、valuation, basal platelet count refers to the platelet count before patient was first treated (initial treatment). Late responses not attributable to the investigated treatment should not be defined as CR or R (see Table 3). The 2 definitions are not mutually exclusive: the first definition, collect
16、ively represented using Kaplan-Meyer analysis, is more suitable for short-course treatments aimed at inducing prolonged remission of the disease, whereas the second one is more suitable to evaluate the overall benefit of continuous or intermittent repeated administration of agents 。,治疗目标,治疗反应的界定,Ind
17、ividual agents for treatment of ITP and the time to the first and peak responses if using the reported dose range Agent treatment Reported dose range Time to initial response Time to peak response Prednison 1-4 mg/kg po daily 1-4 wk 4-14 d 7-28 d Dexamethasone,40 mg po or iv daily 4 d d2-14d 4-28 d
18、for 4-6 courses every 14-28 IVIg 4-1 g/kg per dose iv (1-5 doses) 1-3 d 2-7 d Anti-D 75 g/kg per dose iv 1-3 d 3-7 d Rituximab 375 mg/m2 per dose iv 7-56 d 14-180 d (4 weekly doses) Splenectomy Laparoscopic 1-56 d 7-56 d Vincristine4 up to 2 mg/dose iv (4-6 weekly doses) 7-14 d 7-42 d Vinblastine 0.
19、1 mg/kg per dose iv (6 weekly doses) 7-14 d 7-42 d Danazol 400-800 mg po daily 14-90 d 28-180 d Azathioprine 2 mg/kg po daily 30-90 d 30-180 d AMG 3-10 g/kg weekly sc 5-14 d 14-60 d Eltrombopag 50-75 mg po daily 7-28 d 14-90 d,难治性ITP定义、治疗目标及 反应评估,难治性患者应满足2个标准：脾切除失败或术后复发；患者表现为严重ITP或出血危险性需要治疗。 难治性患者可能
20、对激素或丙种球蛋白治疗暂时有效；对切脾的反应非常重要，对药物治疗无反应的非脾切除患者应描述为“对一种或多种药物无反应的新诊断的、出血性的或慢性ITP”,这些患者不一定是严重ITP。,难治性ITP定义、治疗目标及 反应评估,难治性ITP治疗的主要目标：以最小毒性，达到有效血小板数量，防治重要出血。 对治疗应该评估：以最小副作用/毒性，维持短期和长期对治疗反应能力。 辅助或联合用药或血小板输注，仅在黏膜/器官或威胁生命的出血情况下使用。,难治性ITP定义、治疗目标及 反应评估,Definition (all should be met) Failure to achieve at least R
21、or loss of R after splenectomy Need of treatment(s) (including, but not limited to, low dose of corticosteroids) to minimize the risk of clinically significant bleeding. Need of on-demand or adjunctive therapy alone does not qualify the patient as refractory. Primary ITP confirmed by excluding other
22、 supervened causes of thrombocytopenia,难治性ITP定义、治疗目标及 反应评估,Definition of on-demand therapy Any therapy used to temporarily increase the platelet count sufficiently to safely perform invasive procedures or in case of major bleeding or trauma Definition of adjunctive therapy Any non-ITP specific thera
23、py that may decrease bleeding (eg, antifibrinolytic agents, hormonal agents, DDAVP, recombinant factor VIIa, fibrin sealants). Platelet transfusion is also included.,难治性ITP定义、治疗目标及 反应评估,Definition of response to therapy in refractory ITP Ability to maintain a platelet count sufficient to prevent cli
24、nically significant bleeding Ability to decrease toxic therapy (eg, corticosteroids) does not qualify for response but should be reported Definition of response to on-demand therapy Control of bleeding in the specific situation Achievement of a platelet count sufficient to perform procedure or minim
25、ize bleeding from trauma,ITP治疗进展,ITP治疗的进展主要体现在利妥昔单抗和促血小板生成药物的应用。 利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体, 批准的适应证为表达CD20的B细胞淋巴瘤。该药可去除产生自身抗体的B 淋巴细胞和毒性较低, 被广泛试用于各种自身免疫性疾病,包括ITP, 并取得较好疗效。 赵永强.中国医学科学院学报2009, 31 (5) : 517 - 521,ITP治疗进展,利妥昔单抗主要用于难治和复发的慢性ITP。最佳方案尚待确定, 目前常用方案为375 mg/(m2 w) , 连用4周。该方案治疗成人慢性ITP的完全缓解率在20% 45%不等, 总
26、有效率为40% 75%。大多患者的起效时间在2 4周, 达峰时间48周。个别患者起效较慢, 为610周后起效, 但快速达到峰值。疗效维持时间在6 24个月以上, 平均10 12 个月。,ITP治疗进展,一项研究比较地塞米松(每日40 mg, 连服4 d) 联合利妥昔单抗( 375 mg/m2 , 每周1 次, 连续4 次) 和单用地塞米松治疗成人初治ITP (血小板计数20 109 /L) 的疗效和安全性, 结果表明, 利妥昔单抗组的早期有效率(治疗开始30 d血小板计数达50 109 /L)为69% , 明显高于对照组的31% , 利妥昔单抗组的持续有效率(治疗6个月后血小板计数仍在50 1
27、09 /L)为85% , 也明显高于对照组的39% , 两组间的不良事件差异无显著性。进一步证实了利妥昔单抗治疗ITP是有效且安全的。,ITP治疗进展,近年来不断有人尝试小剂量利妥昔单抗治疗ITP, 并取得成功, 意大利Zaja等以小剂量利妥昔单抗( 100 mg, 每周1 次,连续4周) 治疗了28例成人ITP, 总有效率(血小板计数 50 109 /L ) 和CR 率(血小板计数 100 109 /L) 分别为75%和43% , 中位起效时间和中位达CR的时间分别为31 和44 d, 提示小剂量利妥昔单抗治疗ITP 具有与标准剂量治疗相近似的疗效,但此结论仍待小剂量与标准剂量利妥昔单抗的随
28、机对照试验证实。,ITP治疗进展,已证实, ITP时存在血小板无效生成和生成减少, TPO 在其中发挥一定作用。研究表明, 近3 /4慢性ITP患者的血中TPO 水平正常或接近正常, 并不随血小板减少的加剧而增加。在体外试验中, ITP患者的血清可抑制巨核细胞生长。此外, 自身抗体可介导巨核细胞损伤, 降低巨核细胞对TPO 的反应性。这些发现为促血小板生成剂治疗ITP提供了实验依据。 重组人血小板生成素( recombinant human thrombopoietin, rhTPO) ,的国产rhTPO ( 1g/kg, 皮下注射, 最长14 d)治疗82 例难治性ITP 治疗前血小板计数(
29、 6.0 24.0) 109 /L 的多中心临床试验结果显示, 近期有效率为85.3%。治疗起5 7 d, 有效者的血小板计数大多可升至30 109 /L以上, 15d达峰值(中位血小板计数 110 109 /L 以上) 。停药后血小板计数逐渐下降, 高于30 109 /L 的持续时间为1 2周。,ITP治疗进展,国外的新一代促血小板生成剂主要为TPO 受体激动剂, 其中只有Romiplostim (AMG531) 和Eltrombopag获准上市 Romip lostim是一种重组的拟肽制剂, 能与TPO受体高亲和力结合并激活之, 进而刺激巨核细胞分化, 增加血小板生成。最大优点在于给药方便
30、, 可每周1 次皮下注射。由于它不含内源性TPO同源序列, 故不大可能诱发与内源性TPO起交叉反应的抗体。,ITP治疗进展,两项平行的多中心随机双盲安慰剂对照的临床试验, 共纳入62 例未切脾的和63例脾切除后的慢性ITP患者(血小板计数30 109 /L) , 分别随机接受每周1 次皮下注射Romip lostim或安慰剂, 疗程24 周。药物剂量根据能维持血小板计数在( 50 200 ) 109 /L 进行调整。结果显示, 未切脾接受Romip lostim者的持续有效率( 24周疗程的后8周内血小板计数50 109 /L的持续时间6 周) 为61% , 明显高于接受安慰剂者的41.8%;
31、 总有效率为88% , 也明显优于安慰剂组的14%。脾切除后接受Romip lostim的慢性ITP患者的总有效率为79% , 持续有效率为38%。接受安慰剂的患者均无效。在入组时仍需合用其他药物治疗的患者中, 87%接受Romip lostim的患者减少或停止了合并治疗。Romip lostim 组和安慰剂组的不良事件发生率相似, 未检测到抗Romip lostim或抗TPO抗体,ITP治疗进展,Romip lostim长期安全性和有效性的报道136 例患者中有22 例给药已超过96周, 最长一例达122 周。常见不良事件为头痛( 31% ) 、乏力( 24% ) 、腹泻( 24% ) 、鼻
32、衄( 23% ) 、鼻咽炎( 21% ) 和关节痛( 20% ) , 发生率与剂量无明显关系。严重不良事件11 例, 值得注意的是其中有4 例为骨髓网状纤维化, 停药后网状纤维增生减退; 3例为血栓形成, 其中1例为颅内血栓伴视乳头水肿和一过性失明; 1 例出现抗Romip lostim中和性抗体, 但与TPO 无交叉反应, 停药4个月后抗体转阴,ITP治疗进展,Eltrombopag是一种口服的非肽类小分子TPO受体激动剂。在118例成人慢性难治性ITP患者中进行的随机对照试验表明, Eltrombopag 3 个剂量组(每日30、50和75 mg) 的有效率(血小板计数50 109 /L)
33、 分别为28%、70%和81% , 而安慰剂组仅为11%。80%以上接受Eltrombopag 50 75 mg的患者于15 d内达到有效标准。第43天Eltrombopag 3个剂量组的中位血小板计数分别为26 109 /L、128 109 /L和183 109 /L, 安慰剂组为16 109 /L 21 。长期安全性观察结果表明, Eltrombopag在剂量25 75 mg范围内安全性很好, 最常见不良反应是头痛( 20% ) 。,小结,首次描述ITP距今已有200年，但只是近几年ITP研究的才取得重要进展 ITP的诊断仍然是排除性的 一线治疗（糖皮质激素）60多年并未改变，最有效的二线治疗仍然是脾切除 少数随机临床对照试验获得的认识仍然有很大的局限。,小结,近年相关研究进展可能改变ITP干预模式 利妥昔单抗（脾切除前）作为二线治疗，延迟或避免脾切除增加外科危险性，引起人们的兴趣 基于ITP发病机理（不仅血小板破坏而且骨髓生成也受损）新认识，推进了血小板生成刺激因子（ romiplostim和eltrombopag）的应用；有研究表明这些因子对控制脾切除和非脾切除患者病情有效，且副作用较小。,