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1、慢性肾脏病的高血压治疗,MDRD试验概况:,美国NIH领导，15个肾病中心参加，前瞻性、随机、双 盲、对照试验 840例慢性肾功能不全病人, 每4个月观察一次GFR变化 （125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察2.2年 研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展 19841985年设计，19851988年预试验,19881993年 正式试验，1994 1999年总结，公布结果（5+10篇论著）,肾实质高血压降压目标值,MDRD试验高血压研究的总结文献：,试验设计文献： 1. Controlled Clin Trials 1991; 12:566 2. Am J Kidney Dis 1992;
2、29:18 试验总结文献： 1. New Engl J Med 1994; 330:877 2. Ann Intern Med 1995; 123:754 3. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037 4. Hypertension 1997; 29:641 5. Hypertension 1997; 30:428,肾实质高血压降压目标值,肾实质高血压降压目标值,尿蛋白1克/日时，平均动脉压(MAP)应控制达 92mmHg（125/75mmHg）以下； 尿蛋白1克/日时， MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收 缩压（及脉压）降低更重要 对并发冠心病
3、的肾实质性高血压患者也安全 对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？,“肾脏病改变饮食研究”（MDRD） 美国19941997,肾实质高血压降压药物选择,要能有效降低血压！ 常首选长效降压药 常需多种降压药配伍应用 如果不能将血压降达目标值，即不能 有效保护靶器官,肾实质高血压降压药物选择,要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！ 肾实质性高血压病人常需终身服药， 当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖 代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些 代谢的影响,肾实质高血压降压药物选择,要能最有效地保护肾脏！ 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂（ARB) 钙通道阻滞剂（CCB） 其它降血压药物,血
4、管紧张素转换酶抑制剂,治疗适应证： 降低系统高血压 减少尿蛋白排除 延缓肾功能损害进展,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,ACEI类药物降血压机制,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：能有效的降低肾小球内高压 降低系统高血压降低球内高压（间 接作用） 扩张出球小动脉扩张入球小动脉 降低球内高压（直接作用）,ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性 A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增 加大孔物质通透性 ACEI 阻断了A生成，故能减少尿蛋 白、尤其大分子蛋白滤过,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：减少肾小球内细胞
5、外基质(ECM）蓄积 A刺激肾小球细胞增多ECM产生 A刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金 属蛋白酶（MMP）产生减少 ECM降解减少 -ACEI阻断了A的上述致病作用，减少ECM蓄积,降低肾小球内“三高” 间接效应 直接效应 改善肾小球滤过膜选 择通透性 减少细胞外基质蓄积,治疗机制：,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素转换酶抑制剂,减低肾小球内“三高” 改善肾小球滤过膜选 择通透性 减少细胞外基质蓄积,血管紧张素转换酶抑制剂,用药注意事项： SCr3mg/dl时可用 ACEI治疗，但是需注意如下副作用： 引起高钾血症 血清肌酐（SCr）上升
6、两种情况： -前者为正常反应，后者提示肾脏缺血,SCr升高幅度30，常发生用药头2月内 SCr升高幅度3050,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血的常见病因： 过度利尿，腹泻呕吐脱水 肾病综合征有效血容量不足 严重左心衰竭心搏出量减少 非甾类消炎药入球小动脉收缩 肾动脉粥样硬化肾血流灌注减少,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血导致 SCr异常增高的处理： 暂停用ACEI，纠正肾缺血 肾缺血被纠正 肾缺血不能纠正 再用ACEI 禁用ACEI,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,ARB在治疗高血压上可能有 ACEI 疗效，还 可能比 ACEI有如下优点： 不抑制ACE，无刺激咳嗽副作用
7、 疗效不受A非ACE催化生成的影响 疗效不受ACE基因多态性影响 促进A与AT2受体结合发挥效应,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,肾脏局部作用上，ARB与ACEI可能有如下不同： 扩张出、入球小动脉强度的差异，ARB不如 ACEI明显（AT1受体密度学说，缓激肽学说） 肾脏贮钾作用 ARB 比 ACEI轻（前列腺素作 用）,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,在对抗细胞外基质（ECM）蓄积上，ARB与ACEI 可能有如下不同： ACEI ARB A刺激ECM生成 阻断 阻断 A抑制ECM降解 阻断 无效 （A在氨肽酶作用下转变为A ,然后与血管内皮细胞上 A 受体结合刺激PAI-1合成）,血管紧张
8、素（AT1）受体拮抗剂,药物作用 ACEI ARB 高血压 入球小动脉阻力 出球小动脉阻力 肾小球滤过率 尿蛋白 ,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,药物作用 ACEI ARB 血尿酸 * 血清钾 RI时调节剂量 多数是 否 HD时调节剂量 多数是 否 注 * 仅氯沙坦有此作用,ACEI疗效：ACEI试验（1993，Lewis等，DN1） AIPRI试验（1996，Maschio等） REIN试验（1997-99，3篇） ACEI比CCB：AASK试验（2001，Wright等，高血压肾病） ESPIRAL试验（2001,Marin等） J-MIND试验（2001, Baba等，DN2） AT1
9、RA疗效：RENAAL试验（2001年, Brenner等，DN2） IDNT试验（2001，Lewis等，DN2）,ACEI/ARB治疗的循证医学试验,钙通道阻滞剂,有关双氢吡啶类CCB保护肾脏作用的争论： 降低系统高血压降低肾小球内高压 扩张入球小动脉 扩张出球小动脉 增加肾小球内高压,钙通道阻滞剂,- 有无保护作用关键是能否 将血压降达目标值 如能将血压控制达目标值 即能有效保护肾脏,双氢吡啶CCB的血压非依赖性肾脏保护作用 减少肾脏肥大 调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用 减少自由基的形成 增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着,
10、钙通道阻滞剂,钙通道阻滞剂,肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁 张力有关 血管壁张力由肾小球内压力（PGC） 和血管半径（RGC）决定 肾脏肥大 肾小球毛细血管半径 血管壁张力,用Northern blot, Western blot 或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用 结论: CCBs能抑制、型胶原合成 CCBs能增强MMP 所以，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用,Michael et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ；93：547882,钙通道阻滞剂,当应用ACEI/ARB后血压仍不能控制达标时，方才配伍应用双氢吡啶CCB
11、 增强降血压治疗效果 更有效延缓肾损害进展 若非ACEI/ARB禁忌，不首选及单独应用双氢吡啶CCB,钙通道阻滞剂,CCB在治疗肾实质性高血压上并非第一 选择药，但是，是应用最多的降压药物。 因为：为有效降压ACEI /ARB常需 配伍CCB应用； 当ACEI/ARB副作用限制应用时， CCB仍能应用。,钙通道阻滞剂,其它降血压药物,都具有血压依赖性肾脏保护效应，只要 把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功 能损害进展 当用ACEI（或ARB）、利尿剂及双氢吡 啶CCB降压效果不佳时，可配合应用这些 降压药治疗,首选ACEI（或ARB ) 与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留明显时） 再与CCB配伍应用 上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，选 择应用其它降压药,肾实质高血压降压药物选择,Am J Kidney Dis 2000; 36:646-661,肾实质高血压降压药物选择,Am J Kidney Dis 2000; 36:646-661,谢 谢,