口服降糖药物应用.ppt

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1、2型糖尿病口服降糖药物治疗,Oral hypoglycemic drugs for the treatment of type 2 diabetes,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类） 胰外降糖作用为主的药物（双胍类） 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂) 改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类) 二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂,2型糖尿病的病理生理缺陷,胰高血糖素 （a细胞）,肝脏中葡萄糖产生,肌肉、脂肪摄取葡萄糖,胰岛素抵抗,高血糖,肝脏,胰 腺,脂肪,肌肉,肝脏,胰岛素 （细胞）,各类药物降糖疗效,Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferrani

2、ni E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B. 最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识 Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类） 胰外降糖作用为主的药物（双胍类） 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂) 改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类) 二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用

3、于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素 促泌剂,胰岛素促泌剂： 磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物,增加基础/餐后胰岛素水平 依靠细胞功能 减少糖化血红蛋白1%-2% 用量 磺脲类：12次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天 体重增加、过敏、低血糖,磺脲类药物(Sulfonylureas),禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病 推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药 调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制),不同长效制剂（一天一次）的剂型特点,基质剂型 惰

4、性基质 亲脂基质 亲水基质,表壳剂型 不溶解表层 可渗透表层,动力渗透系统 由动力泵控制的释放系统,药物恒定释放,药物可调节释放,药物延迟释放,普通长 效制剂,半衰期长； 有活性 代谢产物,有效血药浓度 维持时间延长,持续释放剂型（缓释或控释制剂）,促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用,瑞格列奈,格列本脲 格列美脲,D860 格列齐特 那格列奈 格列吡脲 米格列奈,B,T,磺脲类药物的药理作用共性,通过胞吐 分泌胰岛素,去极化,KATP 通道关闭,通道打开,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,瑞格列奈（Repagli

5、nide）,适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗 用法用量 药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次 起始剂量 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg 1-2周可见最大药效,那格列奈(Nateglinide),D-苯丙氨酸衍生物 刺激细胞分泌胰岛素 迅速 持续时间短 依赖葡萄糖水平 餐时服用 控制餐后高血糖及改善血糖控制 减少低血糖风险,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类） 胰外降糖作用为主的药物（双胍类） 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂) 改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类) 二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂

6、,双胍类：二甲双胍(Metformin),优点 减少肝脏葡萄糖产生 罕见低血糖 安全性高 体重增加少 对血脂有益 减少大血管并发症(UKPDS),缺点 乳酸酸中毒 胃肠道反应达到50% 不耐受达到4% 禁忌症： 肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态,肾功能不全,二甲双胍以原形 由肾脏排泄,二甲双胍 在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类） 胰外降糖作用为主的药物（双胍类） 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂) 改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类) 二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,a糖苷

7、酶抑制剂 （Alpha-glucosidase inhibitor ）,延迟CHO消化、吸收 餐时碳水化合物 降低糖化血红蛋白0.5%-1.0% 餐前至Tid 胃肠胀气 肝酶升高（少见） DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类） 胰外降糖作用为主的药物（双胍类） 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂) 改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类) 二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制剂,胰岛素增敏剂 通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPAR受体来提高胰岛素的敏感性 改善细胞功能 单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小 对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益,噻唑烷

8、二酮增敏剂类（thiazolidinediones ）,PPAR激动剂,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,属于核受体转录因子家族 与RXR合成二聚体,调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关,噻唑烷二酮类：生物效应, 加速脂肪细胞分化 增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪 降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位） TNF-a表达减少 不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂,TZD的不良反

9、应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加 加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感 性钠运转通道,口服降糖药无法避免的继发失效,年度损失（%yr）,通过体内平衡评估（HOMA-B） 基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值 Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类） 胰外降糖作用为主的药物（双胍类） 延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（-糖酐酶抑制剂) 改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类) 二肽基肽酶-4 （DPP

10、-4）抑制剂,2型糖尿病的病理生理挑战,肝脏葡萄糖生成增加,胰高血糖素分泌增加,胰岛素抵抗,受损的肠促胰岛素效应,1.GLP-1分泌减少 2.受损的GIP反应,胃排空率增加,胰岛素和胰淀素分泌减少,“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In cre tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,新的治疗方法Incretin,肠促胰岛激素,肠促胰岛激素效应,Nauck et al. Diabe

11、tologia 1986;29:4652,IR-胰岛素（mU/l）,80,60,40,20,10,5,60,120,180,0,*,*,*,*,*,*,时间（分）,肠促胰岛激素 作用,胰岛素效应,血浆葡萄糖（mmol/l）,10,5,60,120,180,10,时间（分）,5,0,15,血浆葡萄糖,口服糖负荷（50 g/400 ml）,静脉葡萄糖输注,虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注,90,0,180,270,血浆葡萄糖（mg/dl）,*,*p 0.05。8例健康志愿者,肠促胰岛激素: GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖

12、的模式促进胰岛素释放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出 抑制胃的排空 在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544;

13、 Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制,活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放,餐前及 餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的 GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素

14、(GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的 GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cells Alpha cells, 外周组织对 葡萄的摄取,GLP-1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者 胰岛素和胰高糖素水平的作用,葡萄糖,胰高糖素,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激

15、作用即减弱,*P0.05 2型糖尿病患者（N=10）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,注射,时间,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,pmol/L,20,15,10,5,胰岛素,2.5,0,0,0,0,0,Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744,30,Ca2+,胰岛素分泌颗粒,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,

16、ATP,Na+,K+,K+,葡萄糖,GLUT2,Ca2+,Ca2+,Ca2+,电压依赖性 Ca2+ 通道,KIR,Vm,胰腺 细胞,葡萄糖激酶 Km= 7-9 mM,GLP-1,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,健康对照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖负荷,静脉葡萄糖输注,正常的肠促胰岛激素效应,减弱的肠促胰岛激素效应,IR = immunoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Dia

17、betologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.,2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱,GLP-1在人体中作用,当摄取食物时。,刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,减缓胃排空,改善胰岛素敏感性,减少食物摄取,长期影响 动物实验证明： 促进细胞增殖和 维持细胞功能,肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin

18、Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道 GLP-1 GIP 释放,无活性 GLP-1 GIP,进餐,活性 GLP-1 GIP,DPP-4酶 抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 t1/2=1-2 分钟 GIP t1/2=5-7 分钟,DPP-4酶抑制剂的特性,口服治疗 内源性的GLP-1水平随进食短暂增加 DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 细胞的保护/再生/恢复,1.1%,基于肠促胰岛激素的治疗 对实验动物胰岛细胞量的影响,非糖尿病 对照,H&E 胰岛素（I）胰高血糖素（G） I/G,糖尿病 对照,使用 西格列汀 处理的糖尿病小鼠 0.1%,0.4%,空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行H&E、 抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（I/G）,动物实验研究结果 显示 使细胞与细胞比例正常 增加胰岛素阳性细胞数量 增加胰腺内胰岛素含量,James Mu et al. Diabetes.2006; 55: 1695-1704,细胞功能随着时间推移呈进行性下降,谢 谢,