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1、天然药物化学,第一章 总论,天然药物化学是运用现代科学理论和方法研究天然 药物资源中化学成分的一门学科。 主要研究内容为天然药物资源中化学成分的 结构及分类 物理和化学性质 提取分离方法 结构测定方法 合成途径、生物活性以及天然药物的研究 与开发等。,中草药 在中国，天然药物资源主要是中草药，包括 植物：如种子植物人参、大枣，真菌类 植物灵芝，并以植物来源为主。 动物：如地龙（蚯蚓）、牛黄等 矿物：如石膏等,一、天然药物资源,目前已鉴定的中药有8千多种，少数民族用药，如藏药、傣药、壮药、苗药、朝药等达3千余种，还有其他民间用草药，已进入科学记载的中国植物达42200种，这些都是我国的宝贵财富。
2、,我国著名的早期药书神农本草经出版于公元前一世纪西汉末年，后又经唐、宋、元、明、清中各代药学家的完善形成了浩瀚的文献资料。明代李时珍的本草纲目（1590-1596年）是最重要的，堪称药学巨著，现已译成英、日、德、法等多种语言文字，成为世界性的重要药学文献之一。 多数中药具有疗效显著、毒性低等特点，中医药正在走向世界，显示了其强大的生命力。,海洋生物,海洋中有50多万种动物 ，1万多种植物，如 海绵、藻类、珊瑚等。 植物：昆布（海带） 动物：如珍珠、海马,微生物 经过发酵，分离和纯化而得到代谢产物（由微生物产生而且能抵抗其他微生物的物质抗生素等。,生物技术产物 生物技术在扩大药用资源方面的应用主
3、要有： （1）小植物的大规模培养，建立珍稀濒危植物的快速繁殖，主要是通过植物器官胚等形成植株。 （2）悬浮培养细胞，以产生大量次生代谢产物。 （3）由农杆菌感染的植物组织形成的毛状根等是继培养细胞系统之后又是一重要培养系统，目前已有人参、青蒿、丹参等近50种植物建立了毛状根培养系统。 （4）生物转化，经动物体内代谢或组合生物催化合成结构独特化合物，以进行活性成分筛选研究。,总结：天然药物资源,中草药 陆地植物、动物、矿物 海洋生物 微生物 生物技术产物,二、化学成分,天然药物资源中所含化学成分复杂，其主要是 （一）脂类（lipids） 1、油脂 为混合物，甘油脂肪酸酯等 2、腊 脂肪酸和脂肪醇
4、生成的固体酯类 3、甾醇类 如谷甾醇 4、磷脂 中草药成分化学 林启寿 1977， P39 薏苡仁酯 脂类易溶于石油醚等亲酯性溶剂，难溶于水。,薏苡仁酯 薏苡仁酯 (coixenolide)是从禾本科植物薏米仁 (Coix Lachryma-jobi )得到的油,用艾氏腹水癌小鼠模型测试,确定其为有效成分。 CH3- CH-O-CO-(CH2)9-CH=CH-(CH2)5-CH3 CH3- CH-O-CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)5-CH3,（二）萜类（terpenes or terpenoids） 按照“实验的异戊二烯法则”，认为萜类是由异戊二烯聚合而成的化合物，有单萜 多萜。是
5、天然界最多的一类化合物，已有2万多个化合物结构被确定。,穿心莲内酯（抗炎）,二萜（C20）,薄荷醇为薄荷挥发油的主要成分，具有镇痛和止痒作用。 薄荷醇 萜和挥发油为亲脂性化合物，易溶于石油醚、乙醚等溶剂，难溶于水。,挥发油（单萜、倍半萜）,（三）生物碱（alkaloids） 来源于生物的一类含氮的化合物，多数化合物N在环内，与酸可成盐。 奎宁 游离碱难溶于水，可溶于氯仿等有机溶剂；生物碱盐 易溶于水，难溶于亲脂性有机溶剂。,（四）苷类（glycosides） 苷（配糖体、甙） 非糖类化合物与糖通过苷键（缩醛键）结合生成的一类化合物叫苷，苷遇酸和酶可水解为苷元和糖。 苷: 极性大，易溶于热水、醇
6、。 苷元: 极性小， 难溶于水。,野樱苷（次级苷）,酶,或H+,+,+,苦杏仁苷（原生苷）,酶或H+,HCN,+,苷元 (aglycone),（五）鞣质（tannins） 复杂的多元酚类化合物，因其可鞣皮故称为鞣质，分为三类。 1、可水解鞣质 糖（或多元醇）和酚类以酯键或苷键结合，在酸、碱或酶作用下可被水解。常见的酚类如下：,可水解鞣质,地榆鞣质 H-5,2、缩合鞣质（多聚体） 不能被水解，遇酸等可缩合成鞣酐，黄烷醇类为该种鞣质前体。 如 （+）儿茶酚 3、新型鞣质 鞣质易溶于水、醇、丙酮、乙酸乙酯等。,缩合鞣质,天然药物化学（3）姚新生 2001， P241,（一）脂类（lipids） （
7、六）糖 （二）萜类 （terpenoids） （七）氨基酸、蛋白质 （三）生 物碱（alkaloids） （八）有机酸 （四）苷类（glycosides） （九）无机成分 （五）鞣质（tannins） 生物合成途径、物理和化学性质（各章论述）。,总结：化学成分,三、提取分离,（一）提取(extract) 1. 升华法 （如 咖啡因） 2. 水蒸汽蒸馏法 挥发油 3. 溶剂法 4. 超临界流体萃取法,2.水 蒸 汽 蒸 馏装置,3. 溶剂法 （1）常用溶剂：石油醚、苯、乙醚、氯仿、 乙酸乙酯、 正丁醇、 丙酮、乙醇、 甲醇、水 petroleum ether， C6H6 ， Et2O， CHCl
8、3 ， EtOAc， n-BuOH， Me2CO， EtOH， MeOH， H2O 极性？亲酯性、亲水性？,（2）溶剂的选择 石油醚：脱脂 苯、乙醚、氯仿、乙酸乙酯： 甾类、萜和挥发油、生物碱、各种苷元 正丁醇：苷 乙醇、甲醇：蛋白、多糖以外的各类成分 水：苷、生物碱盐、鞣质、氨基酸、蛋白、糖,a. 煎煮 b. 回流 c. 连续提取（索氏提取，Soxhlets extraction） d. 浸渍法 e. 渗漉法 f. 超声法（ultrasonic extration ）,a. 蒸馏 b. 减压蒸馏 c. 旋转蒸发 d. 薄膜蒸发 e. 喷雾干燥 f. 冷冻干燥,（4）回收溶剂方法,（3）提取操
9、作方法,回流,连续提取 (沙氏提取= 索氏提取) (Soxhlets xtractor),连续提取= 沙氏提取= 索氏提取,粉碎好的药材放入提取用的容器中，加入溶剂使没过药面，浸泡12小时。 滤出溶剂，加入新的溶剂继续提取,加入溶剂浸泡,12小时后,浸渍法,渗漉法,渗漉法,旋转蒸发,旋转蒸发,薄膜蒸发,4. 超临界流体萃取法,主要用于亲脂性、小分子、低沸点成分的提取，如挥发油。 超临界流体（在临界温度和临界压力时，如水：374.4 , 22.2 M Pa）主要特性：密度和其液体相似，但具有气体的扩散性性能。 二氧化碳为应用最广泛的流体（新型溶剂）。 李卫民 ，中药现代化与超临界流体萃取技术，中
10、国医药科技出版社，2002年,（二）分离 (isolation，separation),1. 溶剂法：溶解或两相溶剂萃取 2. 酸碱法：生物碱、有机酸、 3. 沉淀法： a. H2O + 醇：多糖、蛋白质 b. 皂苷：醇溶液+ Et2O or EtOAc or Me2CO c. 调pH：生物碱、有机酸、氨基酸 d. 醋酸铅沉淀 e. 鞣质（加生物碱、明胶）,（二）分离(isolation ，separation),4. 盐析法黄连素 5. 制备衍生物法：生物碱（盐）、皂苷 （次级苷、乙酰化物等） 6. 透析法蛋白及多糖纯化 7. 超滤法(ultrafitration) 8. 吸附法 9. 色谱
11、法,吸附法： 常用吸附剂：活性碳、硅藻土、硅胶、氧化铝、聚酰 胺、大孔吸附树脂(macroporous absorption resin) 除去叶绿素：大孔树脂RA，用EtOH洗脱，先洗出其 他成分，叶绿素被吸附。 皂苷纯化：大孔树脂D101、HP-20、NKA，先用水 洗除糖等，再用稀EtOH洗下皂苷。,总结：,提取方法 1. 升华法 （如 咖啡因） 2. 水蒸汽蒸馏法 挥发油 3. 溶剂法索氏提取 4. 超临界流体萃取法,分离方法 1. 溶剂法 2. 酸碱法 3. 沉淀法 4. 盐析法 5. 制备衍生物法 6. 透析法 7.超滤法 8. 吸附法 9. 色谱法,（三）色谱法 方法：薄层色谱（
12、TLC） 柱色谱（CC） 纸色谱（PC ） 原理：吸附色谱 分配色谱 凝胶过滤色谱 离子交换色谱,方法：TLC,TLC基本操作 1. 薄层板制备: (干法，湿法) 2. 点样 3. 展开 4. 定位 5. 计算Rf值,展开,TLC 展开,Rf=,原点 起始线,溶剂前沿,1,基本操作： 4. 定位 紫外灯下观察 喷雾显色 5. 计算Rf值,TLC,紫外下观察荧色 空白 黄连 复方(n=3) 标准品,TLC 定位,显色,空白 三七 复方,纸 色 谱,柱色谱,基本操作： 1.色谱柱制备 (干法 ，湿法) 2. 上 样 (干法 ，湿法) 3. 洗脱,原理：,根据色谱机理不同分类，主要有4类。 1吸附色
13、谱（adsorption chromatogramphy） 用吸附剂对混合物中各成分的吸附性能不同，使各成分得到分离。 常用吸附剂： 硅胶、氧化铝、聚酰胺 硅胶、氧化铝：均为极性吸附剂，主要用于分离亲脂 性成分。 聚酰胺： 氢键吸附剂，主要用于分离酚和有机酸。,硅胶 TLC，展开剂： 如 CHCl3-MeOH=95:5 Rf值,菠菜提取物,a,b,化合物 a、b的极性？ 硅胶：极性吸附剂,硅胶色谱,硅胶色谱,影响Rf值的主要因素 1. 吸附剂 2. 展开剂 (CHCl3-MeOH=9:1 or 8:2) 3. 化合物结构 烷烃、烯烃、醚、酯、酮、醛、胺、 醇、酚、酸。 极性增加顺序；极性还和分
14、子大小有关。,野樱苷（次级苷）,苦杏仁苷（原生苷）,苷元 (aglycone),比较苦杏仁苷、野樱苷和苷元的洗脱顺序？,聚酰胺色谱 (6-胺基己酸聚合物) 主要用于分离酚类化合物 酚-OH越多吸附力越强，Rf值越小。 共轭双键越多Rf值越小。 酚-OH有内氢键时吸附减弱， Rf值变大。 苷: 酚-OH相同，糖越多Rf值越大。,聚酰胺 TLC Rf ?,5,4,3,2,1,2分配色谱 （partition chromatogramphy） 利用混合物中各成分在固定相和移动相中的分配系数不同而得到分离，有正相和反相分配两种，主要用于分离亲水性成分。,(1)正相分配色谱 支持剂：硅胶，溶剂系统：水饱
15、和的正丁醇， 水为 固定相，正丁醇为移动相。 ( CHCl3-MeOHH2O=6:4:1) A、比较苦杏仁苷和野樱苷的洗脱顺序？ B、比较1和2 Rf值？ 1 2,(2)反相分配色谱 反相硅胶：在硅胶表面键合长度不同的烷基 （R），形成亲油表面而成。 SiOH + X-Si-R Si-O-Si-R + HX RP-2、RP-8、RP-18，烷基长度为乙基、辛基、 十八烷基。 溶剂：H2O-MeOH、H2O-CH3CN 比较苦杏仁苷和野樱苷的洗脱顺序？ Rf值？ (3)液滴逆流色谱( DCCC) ， 高速逆流色谱(HSCCC),3凝胶过滤色谱 根据混合物中各成分分子大小不同得到分离的过程。大分子
16、先被洗脱。 Sephadex G：糖、蛋白、苷 多糖、低聚糖、氨基酸洗脱顺序？ Sephadex LH-20：苷、苷元 （G-25经羟丙基化处理得到） -OH -OCH2CH2CH2OH 苷、苷元洗脱顺序？还和化合物中酚羟基数目有关，酚-OH越多，越后被洗脱。,4离子交换色谱 利用混合物中各成分与离子交换树脂结合力不同而得 到分离的色谱，分离生物碱、有机酸、氨基酸、糖类。 阳离子交换树脂（苯乙烯型树脂，磺酸型） RSO3H +NH+Cl- HCl + RSO3HN RSO3HN + NaOH RSO3Na + N + H2O,一、吸附色谱 硅胶、氧化铝、聚酰胺 二、分配色谱 正相、反相 三、凝
17、胶色谱 Sephadex G、 Sephadex LH-20 四、离子交换色谱 阳离子交换树脂、阴离子交换树脂 原理？溶剂系统？适合分离的化合物？洗脱顺序？,小结：,色谱条件选择,TLC Rf=0.2-0.8 结构鉴定 ，选择CC条件 ， 分离 CC 分离化合物 正相硅胶CC ：干柱，选TLC条件 湿柱，选 TLC Rf0.3条件 反相硅胶CC ：选TLC Rf0.4条件 萜 苷 生物硷 酚类 多糖,一、纯度 检查纯度的方法：晶形、熔点、TLC、HPLC。 二、程序：化合物结构类型、取代基、分子式、结构式。 三、方法：化学方法、波谱方法（UV、IR、MS 、 NMR ）,四、结构鉴定,化合物结
18、构类型,生源(文献) 物理和化学性质(颜色) 化学方法 波谱方法(波谱特征) 分子式 元素分析 高分辨质谱(HR MS),IR、 UV、MS,IR: 确定取代基 (OH , C=O)， UV: 共轭双键多化合物 (黄酮) MS: (分子式 , 分子量 ,结构信息) EI-MS: 分子量，极性小，可挥发性化合物 FD-MS， FAB-MS ， ESI-MS，TOF-MS: 极性大化合物 (苷等) p40,DEPT:碳分类 (C, CH, CH2, CH3),1D-NMR: 1H NMR， 13 C NMR， NOE ， DEPT,CH2,DEPT:碳分类 (C, CH, CH2, CH3),CH
19、3,CH2,CH,CH3-(CH2OH)-C=CH-CH2OH,2D NMR: 1H 1H - COSY,1971年比利时Jeaner提出，1976年Enrst使之变为现实，现有100多种2D技术。,2D NMR: HSQC 确定碳上连接的氢,2D NMR: HMQC : 确定碳上连接的氢,CH3-(CH2OH)-C=CH-CH2OH,2D NMR: HMBC（远程CH-COSY ）,glc 1-H,4-C,2D NMR:NOESY:氢和氢的空间关系 (3),OCH3-C,d,dd,其他方法,CD ORD X-结晶衍射 确定构型. NOESY也用于确定构型.,天然药物是药物的重要组成部分。在现
20、代药物研究中，几乎每次具有轰动效应的药物的出现都伴随着一种或一类新型天然产物的发现，许多已用于临床的天然产物和将要用的天然药物的相关研究仍然十分活跃。,五、活性及新药研究,* 鸦片中镇痛活性成分的研究发现了吗啡 - 生物碱 * 青霉菌中抗菌活性成分的研究得到了青 霉素 * 对牛胰腺分泌物中化学成分的研究获得 了胰岛素,* 疟疾的特效药奎宁最早来源于金鸡纳树皮，其原产于厄瓜多尔，据说有一个印第安人患有严重的疟疾，口渴难忍，便在一池塘边喝了许多水，后感觉病情得到好转。他发现池塘中有金鸡纳树倒在其中，接着印第安人用该树皮治疗疟疾。 1826年法国药师从此树皮中提取分离得到奎宁，于是奎宁被全世界采用治
21、疗疟疾至今。,*青蒿治疗疟疾已有一千多年的历史,在东晋葛洪著肘备后急方中记载。 我国药学工作者从青蒿中分离出其抗疟有效成分青蒿素，其过氧桥是抗疟作用必需的，主要作用于虫体的膜结构。比其他抗疟药更迅速地将寄生虫清除，这种独特的结构 和新的作用方式是其特点。 青蒿素对奎宁耐药的恶性 疟原虫有效。对人体安全、 毒性小。,* 几个世纪以来,中国部分地区的老年人用石松的叶子制成茶叶来改善记忆力.在八十年代初，中国的科学家从这种中草药中分离到石松碱（huperzine A） 它是一种有效、可逆、有选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂.由于天然含量低，人们对其进行了全合成。 治疗象阿尔茨海默病的与胆碱能有关的神经变性
22、疾病，而且能改善阿尔茨海默病患者的记忆力。 比现在市场上用于治疗阿尔茨海默病 的药物具有更强的选择性 和较低的毒性。,*1971年美国总统尼克松宣布向癌症开战，美国政府已耗资几百亿美元，期间数以万计的化合物被筛选，但一直没找到理想的抗癌药物。经过多年努力，近年发现了一个较好的抗癌活性物质紫杉醇。 紫杉醇是继抗癌药 物阿霉素及顺铂后最 热点的新抗癌药，被 认为是抗癌制剂中的 “今日之星”，被誉为 90年代国际抗肿瘤药研究一大成就。,1选择合适的提取各类化学成分的溶剂。 2用乙醇从某中药提取苷类成分，如何用溶剂萃取法从提取物中除去脂类和水溶性杂质。 3选择合适的TLC方法分离下列各组化合物，并比较Rf 值大小。 A -D-glc、-L-rha、-D-xyl B 课本P259前4个化合物。 C 和,复习思考题,