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1、第 44 章 人工合成抗菌药 Chapter 44 Synthesized Antibiotics,河北医科大学 张永健,Completely synthesized antibiotics discussed in this chapter include quinolones, sulfonamides, trimethoprims (TMP), nitrofurans and nitroimidazole.,第一节 喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类药物概述 药理作用 抗菌作用机理 耐药性 体内过程 临床应用 不良反应 代表药物及其应用,喹诺酮类药物概述,Quinolones是一类含有4-喹诺酮基
2、本母核的合成抗菌药。第一代（1960年代）的萘啶酸（nalidixic acid）等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用；第二代（1970年代）的吡哌酸（pipemidic acid）等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。第三代（1980年代）有氟哌酸（norfloxacin）等一系列药物，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类quinolones。第三代喹诺酮类的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。第四代（1990年代）为洛美沙星（lomefloxacin）等新氟喹诺酮类。,【药理作用】
3、,Quinolones药物为杀菌剂，杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的24倍。具有较长PAE。第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰。第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌均有强大抗菌活性，对不动杆菌属和铜绿假单胞菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强于第一代产品。,第三代产品除对革兰阴性菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌。第四代产品除了保持第三代quinolones抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌
4、等病原体，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的norfloxacin、ciprofloxacin等。,【抗菌作用机制】,Quinolones药物的抗菌机制主要是抑制DNA回旋酶（gyrase）。细菌DNA分子的长度一般超过1000m，需要形成负超螺旋（negative supercoils）结构才能装配到尺度更小（12m）的细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋（positive superhelix）DNA形成，DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺
5、口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。Quinolones类药物则作用在DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。,近年发现，quinolones药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓扑异构酶（topoisomerase ）。拓扑异构酶为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶，在革兰阴性 菌中主要为DNA回旋酶。真核细胞不含DNA
6、回旋酶，但含有拓扑异构酶，quinolones在高浓度时对其有抑制作用。,The quinolones, by virtue of their oral bioavailability and broad spectrum of antimicrobial activity against aerobic gram-negative bacilli, staphylococci, and gram-negative cocci, are a very important class of antibiotics. They target bacterial DNA gyrase and top
7、oisomerase , and thereby destroy the structure or disturb the replication and transcription of bacterial DNA. Quinolones are mainly used in the treatment of urinary tract infections, prostatitis, several sexually transmitted diseases, osteomyelitis, and bacterial diarrhea. However, quinolones are ge
8、nerally not recommended for use in children or women during pregnancy because of their potential to produce arthropathy.,【耐药性】,细菌对quinolones先天性耐药频率极低，但后天获得性耐药却发展很快。临床常见的耐药菌包括假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。其耐药性在本质上是由于染色体突变。 1.编码DNA回旋酶的gyrA基因突变 细菌DNA回旋酶A亚基变异 对quinolones的亲和力 2. cfxB和nfxB基因突变 特异孔道蛋白表达 细菌细胞膜通透性 喹诺酮类在
9、菌体内积蓄量 3. norA基因表达 主动泵蛋白表达 药物泵出菌体 quinolones在菌体内积蓄,【体内过程】,1吸收：大部分品种口服吸收迅速而完全，12 h内达到血药峰浓度，除norfloxacin和ciprofloxacin外，其余药物的吸收均达给药量的80%100%。quinolones也可络合二价和三价阳离子，如钙、镁、锌等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。 2分布：血浆蛋白结合率低，在组织和体液分布广泛。pefloxacin、nofloxacin和ciprofloxacin可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度。levofloxacin具有较强组织穿透性，可在细
10、胞内达到有效治疗浓度。 3消除：大多数主要是以原形经肾脏排出，pefloxacin、norfloxacin和ciprofloxacin尿中排出量约在11%44%，其余药物则约为50%90%。ofloxacin和ciprofloxacin在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。rufloxacin的t1/2最长，可达30 h，而nofloxacin和ciprofloxacin则较短。,【临床应用】,目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物，这些药物临床主要用于： 1泌尿生殖道感染。 2肠道感染。 3呼吸道感染。 4骨骼系统感染。 5皮肤软组织感染。 6其他：pefloxacin可治
11、疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。,【不良反应】,Quinolones药物一般不良反应均较轻微，特别是氟喹诺酮类的不良反应发生率平均仅为5%，能被大多数患者所接受。 1胃肠道反应。 2神经系统反应。 3变态反应。 4软骨组织损害。 5其他。,【药物相互作用】,1Quinolones药物能抑制caffeine、warfarin和theophylline等在肝脏的代谢，同服时可增加这些药物的血药浓度而引起不良反应。 2Quinolones药物可与一些金属离子络合而减少其肠道吸收，故应避免与抗酸药及抗贫血药等同服。 3Quinolones药物不宜与atebrin和H2受体
12、阻滞药合用。 4尿碱化药可减少quinolones药物在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。 5呋喃妥因（Nitrofurantoin）可拮抗喹诺酮类药物对泌尿道感染的作用。,【代表药物及其应用】,Norfloxacin（又称氟哌酸）是第三代中第一个氟喹诺酮类药物，具广谱抗菌作用，体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对penicillin耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。口服吸收率仅35%45%，粪便排出量最高可达给药量的53%，在肾脏和前列腺中的药物浓度可分别高达血药浓度的6.6倍和7.7倍，在胆汁中的浓度也明显高于血药浓度。所以，临床主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，
13、效果良好；也可用于治疗呼吸道感染、皮肤及软组织感染和眼部感染等。,Ciprofloxacin（又称丙氟哌酸，环丙氟哌酸），,第三代quinolones药物，抗菌谱与norfloxacin相似。口服吸收较快但不完全，可广泛分布于许多组织或体液中并达有效治疗浓度，在胆汁中的浓度可超过血药浓度，用于脑膜炎时脑脊液中浓度可达血药浓度的37%。t1/2为3.34.9 h。ciprofloxacin对革兰阴性 杆菌的体外抗菌活性很高，其对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋球菌及流感杆菌的抗菌活性也比较高，对某些耐aminoglycosides及第三代cephalosporin的耐
14、药菌株仍有抗菌活性。临床主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。常见胃肠道反应，也出现神经系统症状，偶见变态反应、关节痛及一过性转氨酶升高。静脉滴注时血管局部有刺激反应。,萘啶酸,吡哌酸,诺氟沙星（氟哌酸）,依诺沙星（氟啶酸）,培氟沙星（甲氟哌酸）,环丙沙星 （环丙氟哌酸）,第二节 磺胺类抗菌药 一 、 磺胺类抗菌药的共性,磺胺类(sulfonamides)药物为广谱抑菌剂。对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好抗菌活性，较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽
15、肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。,【药理作用】,由于叶酸不能透过细菌细胞膜，许多细菌不能利用现成的叶酸，必须依赖自身二氢蝶酸合成酶（dihydropteroate synthase）催化蝶啶（pteridine）和对氨基苯甲酸（para-aminobenzoic acid, PABA）合成二氢蝶啶（dihydropteroic acid），再与谷氨酸盐（glutamate）生成二氢叶酸（dihydrofolic acid），并在二氢叶酸还原酶作用下转变成四氢叶酸（tetrahydrofolic acid）。sulfonamides药物与PABA的结构相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，因
16、而阻止了细菌二氢叶酸的合成，继之四氢叶酸合成减少，从而抑制细菌的生长繁殖。宿主细胞利用从食物中得到的叶酸还原为四氢叶酸，不需要二氢叶酸合成酶，因此sulfonamides药物不影响人体细胞的叶酸代谢。,【作用机制】,细菌对sulfonamides的耐药性可通过质粒转移或随机突变产生。耐药性通常是不可逆的，其原因可能在于：细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对sulfonamides亲和力降低，使之不能有效地与PABA竞争。某些耐药菌株降低对sulfonamides的通透性。细菌通过选择或突变而产生更多的PABA，削弱sulfonamides对二氢叶酸合成酶的抑制作用。,【耐药性】,1吸收：大
17、多数全身应用的sulfonamides药物口服易吸收，吸收率通常在90%以上，各药仅表现为吸收速度不同。 2分布：sulfonamides血浆蛋白结合率不同，除磺胺嘧啶(sulfadiazine)为20%25%外，其余大多在80%90%。可广泛渗入全身组织及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、胆汁等各种细胞外液，但不能进入细胞内液。能透过血脑屏障进入脑脊液。也能进入乳汁和通过胎盘屏障。 3代谢：主要在肝脏经乙酰化代谢，代谢产物无抗菌活性。柳氮磺吡啶（sulfasalazine）可被肠道菌丛分解成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水杨酸盐（5-aminosalicyla
18、te），前者有抗菌活性，而后者有抗炎作用，被用于治疗炎症性肠道疾病。 4排泄：原形药及乙酰化代谢产物主要经肾小球滤过而排泄，部分药物可自肾小管重吸收。,【体内过程】,1结晶尿。 2过敏反应。 3血液系统反应。 4核黄疸。 5肝损害。,【不良反应】,甲氧苄啶 Trimethoprim Trimethoprim（TMP），是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌谱与sulfonamides相似，通常与sulfamethoxazole合用。 【抗菌作用与机制】大多数革兰阳性和革兰阴性 菌对其敏感，但单用易产生耐药性。 二氢叶酸还原酶可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，trimethoprim抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸还原酶相比，细菌二氢叶酸还原酶对trimethoprim的亲和力要高得多，故药物的选择性强。Trimethoprim与磺胺药合用可双重阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协同抑菌效应。,第三节 其他合成抗菌药物,第 44 章学习结束,END！,下一章,主菜单,前一章,