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1、第二十一章基因突变,第一节 基因突变的类型,体细胞突变（somatic mutation） 生殖细胞突变（germ-line mutations） 转换（transition）是指同类碱基之间的替换。 颠换（transversion mutation）是嘌呤与嘧啶之间的替换。,突变类型,中性突变（neutral mutation）多肽链中相应位 点发生的氨基酸的取代并不影响蛋白质的功能; 沉默突变（silent mutation）蛋白质中相应位点 是发生了相同氨基酸的取代，即同义突变。 移码突变（frameshift mutation） 回复突变（reverse mutation）， 一类是正
2、向突变（forward mutation）突变方向是从野生型向突变型；另一种是回复突变，其突变方向是从突变型向野生型 抑制突变（suppressor mutation）突变的作用还可以通过其它位点的突变而得到减少或校正。,第二节 突变的原因,一.自发突变（spontaneous mutations） 突变率（mutation rate）是指在单位时间内某种突变发生的概率. (一) DNA复制错误 (二) 自发的化学变化 1. 脱嘌呤（depurination） 2. 脱氨（基）(deamination)作用 3. 氧化作用损伤碱基（oxidatively damaged bases）,(一)D
3、NA复制错误,(二) 自发的化学变化 1.脱嘌呤,2.脱氨基,3.氧化损伤,过氧化物原子团（O2-） （H2O2），（-OH）等需氧代谢的副产物都是有活性的氧化剂， 它们可导致DNA的氧化损伤， T氧化后产生T乙二醇， G氧化后产生8-氧-7,8二氢脱氧鸟嘌呤、8-氧鸟嘌呤(8-O-G)或“ GO”， GO可和A错配，导致GT。,二. 诱发突变,(一) 放射线 紫外线、 X-射线、 射线、 宇宙射线 (二) 化学物质 1.碱基类似物 (1) 5-溴尿嘧啶（5-bromouracil,5-BU） (2) 氨基嘌呤（2-aminopurine 2-AP） (3) 迭氮胸苷（AZT, azidoth
4、ymidine）,2.碱基的修饰剂 (1) 亚硝酸（introus acid, NA） (2) 羟胺 (3) 烷化剂，它们的作用是使碱基烷基化 3.DNA插入剂 原黄素（proflavin） 吖啶橙（acridine orange） 溴化3,8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓 （etnidium bramide） ICR的复合物等,(一) 紫外线诱发胸苷二聚体,(二) 化学物质 1.碱基类似物,（1）5-溴尿嘧啶和T很相似，仅在第5个碳元子上由Br取代了甲基 5-BU有，酮式，烯醇式两种异构体，可分别与A及G配对结合,(2) 2-氨基嘌呤(2-AP)也是碱基的类似物，有正常状态和稀有状态两种
5、异构体，可分别与T和C配对结合。当2-AP掺入到 DNA复制中时，由于其异构体的变换而导致AT G C,2. 碱基的修饰剂 (1) 亚硝酸（introus acid, NA）有氧化脱氨作用，可使G第2个碳原子上的氨脱去，产生黄嘌呤（xanthine,x），次黄嘌呤 (H) 仍和C配对，故不产生转换突变。但C和A脱氨后分别产生U和次黄嘌呤H，产生了转换，使CG转换成AT，AT转换成GC,（2）羟胺只特异地和胞嘧啶起反应，在第4个C原子上加-OH，产生4-OH-C，此产 物可以和A 配对，使CG转换成TA,(3)烷化剂如甲基黄酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲基黄酸甲脂（MMS）,亚硝基胍（NG）
6、等，它们的作用是使碱基烷基化，EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，结果产生的O-6-E-G和 O-4-E-T分别和T、G配对，导致GC对转换成AT对；TA对转换成CG,3.DNA 插入剂,4. 体外定点突变,1985年加拿大的Michael Smith建立，于1993年获得了诺贝尔化学奖。 具体方法有三种： （1）聚核苷酸介导的用单链模板定点突 变； （2）双引物法定点突变； （3）用掺入U的单链为模板进行聚核苷 酸介导的体外定点突变。,用 Ames法检测诱变剂,第三节 突变和人类疾病,自发突变和人类的疾病 一.重复序列异常所引起的遗传病 线粒体的脑脊髓病（mitochondlrial
7、 encephalomyopathies)是线粒体重复顺序之间产生缺失所致。 脆性X染色体综合征 X-连锁脊髓和延髓肌娄缩，也称Kennedys症 强直性肌营养不良（Myotonic dystrophy）,(二) 诱发突变和人类的肿瘤,第四节 DNA的修复机 一.直接修复（Direct repair） (一) 通过DNA聚合酶校正修复 (二)光复活反应 光复活（photoreactivation）或光修复（light repair） 光裂合酶（photolyase),由phr 基因编码 烷基转移酶（Alkyltransferases）,(一) 一般切除修复 切除修复(excixion-repa
8、ir) 暗修复（dark repair） 短-补丁修复（short-patch repair） 长-补丁修复（long-patch repair） 着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum）是一种切除修复酶的缺陷,二 切除修复（excixion-repair）,在E.coli中的切除修复系统,损伤：突变的碱基错配或改变DNA结构,剪切：内切酶在损伤碱基位点两侧剪切,切除：外切酶除去切口间的DNA,合成：DNA pol 合成取代DNA,连接酶封闭缺口,Uvr系统在修复各阶段中的作用 UvrAB识别损伤； UvrBC在DNA上切一缺口； UvrD使被标记区解旋,(二) 特殊切除修复
9、途径,(1) AP核酸内切酶修复途径 AP位点 :无嘌呤（apurinic）和 无嘧啶（apyrimidinic）位点 (2) 糖基酶修复途径 (3)GO系统,三、复制后修复,(一) 错配修复（mismatch repair） (1) 识别错配的碱基对； (2) 对错配的一对碱基要能准确区别哪一个 是错的，哪一个是对的； (3) 切除错误的碱基，并进行修复合成。,MutS,MutL,MutS,MutH,MutS识别错配 位点,并易位到 GATC位点。 MutH在GATC 位点剪切非甲 基化链，内切酶从GATC到错配位点降解 DNA,(二)重组修复（recombination-repain）,在E.coli中的提取(retrival)系统,(三) SOS修复系统,差错倾向修复（Error prone repair） Jeam Weigle 等发现 UV 感染 细菌(用UV照射过) 存活率高 噬菌体 细菌(UV未照射过) 存活率低 UV-复活（UV-reactivation），也称W-复活 SOS反应（SOS response）,