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1、组胺H1受体拮抗剂,Histamine H1 Receptor Atagonists,第三章 第四节,组胺的生物合成：,(可从食物摄取),组胺受体亚型： H1, H2, H3,受体激动效应： 引起肠道、子宫、支气管等器官 的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 引起皮肤、粘膜毛细血管舒张，导致毛细血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应,受体激动效应: 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成密切相关,受体激动效应： -Found in the central nervous system -Regulates the release of other neurotra
2、nsmitters,组胺H1受体拮抗剂 的主要临床应用:,抗变态反应（抗过敏）,What is an allergy?,Allergies are caused by an over-sensitive immune response. The immune system normally protects the body against harmful substances. Allergy symptoms occurs when the immune system reacts to allergens that are generally harmless and in most p
3、eople do not cause an immune response.,Histamine and Mast Cells,Histamine:,Mast Cells:,Symptoms,Nose: swelling of the nasal mucosa (allergic rhinitis) Eyes: redness and itching (allergic conjunctivitis) Airways: bronchoconstriction, wheezing, itchy or sore throat, post nasal drip, and cough Ears: fe
4、eling of fullness, possibly pain, and impaired hearing due to the lack of eustachian tube drainage. Skin：过敏性荨麻疹,过敏反应的发生机制和抗过敏示意图,过敏介质：组胺、白三烯、缓激肽,H1受体被激动后即能通过G蛋白而激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇（IP3）与二酰基甘油（DG），使细胞内Ca2+增加，蛋白激酶C活化，从而使胃、肠、气管、支气管平滑肌收缩。又释放血管内皮松弛因子（EDRF）和PGI2，使毛细血管扩张，通透性增加,受体拮抗剂的分类（按作用特点）,第一代: 经典抗组胺药 -中枢作用较
5、强，有明显镇静催眠作用 -选择性较差，除作用于H1受体外，还 作用于乙酰胆碱受体、肾上腺素受体 和-羟色胺受体,第二代: 非镇静性抗组胺药 -中枢作用较弱； -选择性作用于H1受体， 对其它受体作用弱,H1受体拮抗剂的分类,乙二胺类H1受体拮抗剂,具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,曲比那敏,第一代抗组胺药,氨基醚类H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-部分就成为氨基醚类
6、。 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。,氨基醚类H1受体拮抗剂,中枢镇静作用较弱，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。,氯马斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,苯海拉明,中枢镇静作用较强，属于第一代抗组胺药。,丙胺类H1受体拮抗剂,乙二胺类中的ArCH2（Ar）N-被Ar（Ar）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等
7、传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。,马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate,N，N-二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。,马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate,Chlorphenamine因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构
8、型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。,马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate,丙胺类H1受体拮抗剂,烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。,阿伐斯汀 Acrivastine,三环类H1受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。 X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定,氯雷他定 Lo
9、ratadine,4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。,氯雷他定 Loratadine,在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。,哌嗪类 H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-，并将两个氮原
10、子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。 此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用,盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。,盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride,哌啶类H1受体拮抗剂,限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonseda
11、tive）H1受体拮抗剂。 前述的氯马斯汀 （Clemastine）（氨基醚类）、阿伐斯汀（Acrivastine）（丙胺类）、氯雷他定（Loratadine）（三环类）和西替利嗪（Cetirizine）（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。,咪唑斯汀 Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2
12、-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4（3H）-酮,咪唑斯汀 Mizolastine,不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。,咪唑斯汀 Mizolastine,非索非那定,SAR of Antihistamines,X = O, C, or N n = 2 or 3,lipophilic aromatic moiety,diamine
13、s piperazines,aminoethers,Propylamine Piperdines tricyclics,代表药物,马来酸氯苯那敏 （第一代受体拮抗剂） 盐酸西替利嗪 （非镇静性的受体拮抗剂）,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,（扑尔敏）,代表药物（一）,结构与化学命名,N,N-二甲基- -(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐,结构特点, 属丙胺类抗组胺药 有手性中心 S-构型（右旋）的活性比消旋体约 强二倍， 扑尔敏为消旋的马来酸氯苯那敏,合成,药理作用及临床应用,用于过敏性疾病 鼻炎、皮肤粘膜过敏 荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热 接触性皮炎 药物
14、和食物引起的过敏性疾病 （过敏反应过程中产生大量组胺） 副作用：嗜睡、口渴等,曲普利啶,阿伐斯汀,不饱和类似物（型活性远大于型活性 ）,马来酸氯苯那敏,其它经典抗组胺药：,盐酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride,盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride,盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride （比特利）,代表药物（二）,结构和化学名,2-4-(4-氯苯基)苯基甲基-1- 哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐,结构特点,哌嗪类抗组胺药 羧基 醚键 有手性中心，S-(-)-异构体活性 优于R-(+)异构体，国外已上市,来源,安定药羟嗪的主要代谢产物,羟嗪（二十世纪六十年代上市）,西替利嗪,合成,作用特点,选择性作用于受体 对胆碱受体和-HT受体的 作用极小 非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障（含羧基， 极性大），进入中枢的量极少,咪唑司汀（敏治林） Mizolastine 第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用,氯雷他定 Loratadine (开瑞坦）,其它非镇静抗组胺药：,特非拉定 Terfenadine (敏迪）,阿司咪唑 Astemizole (息斯敏）,二者皆可导致心律不齐,