NACB肿瘤标志物在临床使用中的质量管理20100707.ppt

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1、肿瘤标志物临床应用 质量要求,程 英 豪,NACB检验医学实践指南,20100701,两本书,NACB起草肿瘤标志物在临床实践中应用：质量要求 NACB起草肿瘤标志物临床应用的导则与建议,美国国家临床生化研究院（National Academy of Clinical Biochemistry，NACB）检验医学实践指南（LABORATORY MEDICINE PRACTICE GUIDELINES，LPMG）关于肿瘤标志物在临床实践中的应用：质量要求的目的在于鼓励初级保健医生、医院的内科和外科医生、肿瘤专家和其他医疗保健专业人员更恰当地适用肿瘤标志物。,肿瘤标志物在临床实践中应用：质量要求,

2、肿瘤标志物在临床实践中应用-质量要求,分析前质量要求 分析中质量要求 分析后质量要求,分析前要求 -肿瘤标志物的选择、样本类型、采样时间、样本处理 分析中要求 -检测标准化、实验室内和实验室间质量控制、干扰 分析后要求 -参考区间、解释肿瘤标志物结果的报告,分析前质量要求,据统计，分析前阶段的失误大约是分析中阶段失误的10倍。分析前阶段的失误主要发生在标本处理过程中，肿瘤标志物的分析前误差主要是样本处理错误（如，不适当的采样处理、溶血样本、样本量不足、错误的样本和数据输入不正确等）,分析前质量要求,样本类型 样本稳定性 测试选择 取样安排 取样时机 临床的条件 服药/其他治疗/生活方式 样本污

3、染,分析前质量要求,Table 1: National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) Recommendations: Quality Requirements in the Pre-Analytical Phase 表1: NACB建议：分析前阶段的质量要求,分析中质量要求,分析中质量要求： 检测标准化、实验室内和实验室间质量控制、干扰,分析中的质量保证主要是通过严格的实验室内质量控制(IQC)的实施和参与设计好的能力验证(PT)（实验室间质量评价(EQA)）的来获得,分析中质量要求,Table 2: NACB Recommendations

4、: Quality Requirements for Assay Validation, Internal Quality Control, and Proficiency Testing 表2： NACB建议：分析法确认、室内质控和性能验证,分析中质量要求,Table 3: NACB Recommendations: Quality Requirements for Minimizing Risk of Method-Related Errors in Tumor Marker Results 表3 NACB建议：使肿瘤标志物结果方法学相关误差减到最小的质量要求,分析后质量要求,Table

5、4: NACB Recommendations: Quality Requirements in the Post-Analytical Phase 表4： NACB推荐：分析后阶段质量要求,分析后质量要求,表5 WHO主要肿瘤标志物的国际标准（IS）和参考试剂,微阵列在肿瘤诊断中的应用,NACB推荐, 肿瘤标志物临床应用的指导原则与建议,Quanlity requirements and control 质量要求与管理 Breast cancer 乳腺癌 Gynecological cancer 妇科癌症-卵巢癌/宫颈癌/子宫内膜癌 Prostate cancer 前列腺癌 Colorect

6、al cancer 结肠直肠癌 Neuroendocrine tumors 神经内分泌肿瘤 Germ cell tumors 生殖细胞肿瘤 Plasta cell dyscrasia(Monclonal Gammopathies) 浆细胞恶性增生（单克隆-球蛋白病） Lung cancer 肺癌,NACB起草,对病人的信息进行充分了解，确保实验结果的准确性。 肿瘤标志物分析检测的要求： 满意的测试结果来自于符合要求的标本以及经过室内质控（IQC）和实验室间质量评价（EQA）监测评价的有效的实验方法。 室内质控和室间质控的监测评价包括实验的重复性、采用的标准、所用基质的影响、动力学范围、参考品、

7、稳定性、分析结果的理论数据、实验方法（具体内容见表1）。 自动化的免疫分析仪器所得实验结果的分析内和分析间变异系数分别5%和10%，这是手工分析难以达到的。 各实验室还应注意影响实验特异性的因素。表2总结了三个最重要的可能引起肿瘤标志物检测结果错误的原因。 肿瘤标志物分析检测后的要求 表3列出了EGTM对肿瘤标志物分析检测后的要求。用EQC进行实验室间检测结果的评价和比较非常重要。,肿瘤标志物检测的要求,表1：与肿瘤标志物检测质量控制相关的实验因素,表2. 引起肿瘤标志检测错误结果的潜在因素,表3.肿瘤标志物检测分析后的重点要求,TM 的半寿期是指肿瘤组织被完全切除后血液循环中的TM 下降到5

8、0%的时间。这有助于选择TM的监测时间和解释TM浓度变化与临床疗效和肿瘤复发的关系。若复查间隔时间太短,将误认为肿瘤未被完全切除;间隔时间太长,将无法区分是肿瘤复发还是疗效欠佳。一般应在治疗结束后5 个半寿期采血为好,这时原有的TM 约97%已被清除。 主要TM 生物半寿期: CA1929 为48天; CA15-3 为57天; CA125 为5天; CA7224 为37天细胞角质蛋白19 片段(CYFRA2121) 为1天; AFP 28天; CEA 28天; PSA 23天; fPSA 1218小时; HCG 1236小时; NSE 1天; SCC 1天。,TM 的半寿期, 肿瘤标志物临床应

9、用的指导原则与建议,Quanlity requirements and control 质量要求与管理 Breast cancer 乳腺癌 Gynecological cancer 妇科癌症-卵巢癌/宫颈癌/子宫内膜癌 Prostate cancer 前列腺癌 Colorectal cancer 结肠直肠癌 Neuroendocrine tumors 神经内分泌肿瘤 Germ cell tumors 生殖细胞肿瘤 Plasta cell dyscrasia(Monclonal Gammopathies) 浆细胞恶性增生（单克隆-球蛋白病） Lung cancer 肺癌,NACB起草,乳 腺 癌

10、,美国2002年诊断出203，500多例乳腺癌新增病例，39，600名妇女死于乳腺癌。美国妇女在一生中大约有11%的机会患乳腺癌。 以下为正在使用或建议使用的乳腺癌肿瘤标志物： 1 雌激素和孕激素受体 2 CA15-3 3 BR27.29(CA27.29) 4 CEA 5 HER-2/neu(c-erb B2)oncoprotein,1 雌激素和孕激素受体 2 CA15-3 3 BR27.29(CA27.29) 4 CEA 5 HER-2/neu(c-erb B2)oncoprotein,乳 腺 癌,参考值范围 没有肿瘤的乳腺组织中性激素受体含量很低（15fmol/mg 蛋白质）或检测不出性激

11、素受体, 通常以10fmol/mg提取的蛋白质（通过配体结合）或15fmol/mg蛋白质（通过酶免疫分析）作为Cut-off值。,是主要的乳腺癌组织肿瘤标志物，包括p53、c-erb、B2 (HER-2/neu) 等类固醇受体。,乳 腺 癌,雌激素和孕激素受体,分析前注意事项和标本保存 乳腺组织的活检样本应在最短的时间内将其冷冻于-20，并在冰冻状态下运送至实验室。必须在进行组织提取前完全取出用于制作冰冻切片的最适切片温度（OCT）复合物；如果使用了染料（诸如市售的Davidson染料药盒），应去除带有染料的组织；且避免使用出血组织和连带有大量正常部分的活检组织。组织提取物中的性激素受体在室温

12、下不稳定，4下24小时内失活。组织提取物应在提取后立即置于-70冷冻。冰冻组织提取物中受体的稳定性取决于肿瘤的种类、组织包含的血和正常组织以及一些其他因素。如果提取物在48小时内未使用，应用剩余的组织重新进行组织提取。,分析中的注意事项 现有的放射配体结合分析和酶免疫分析（使用标准化的试剂和稳定的参比样本）方法的精密度（CV%为415%）高于临床诊断的要求。在雌激素和孕激素水平为3050 fmol/mg提取蛋白时，临床诊断治疗所要求的总不精确度为1020%，而当雌激素和孕激素水平100fmol/mg提取蛋白时，临床诊断所要求的总不确度则为3040%。,乳 腺 癌,1 雌激素和孕激素受体 2 C

13、A15-3 3 BR27.29(CA27.29) 4 CEA 5 HER-2/neu(c-erb B2)oncoprotein,乳 腺 癌,CA15-3 CA15-3是高分子量的粘蛋白（糖蛋白），称为MUC-1。 乳腺癌粘蛋白类的肿瘤标志物包括BR27.29，CA-549，MCA，CA-M26和CA-M29。这些粘蛋白具有相似的灵敏度和特异性，使用一种以上的粘蛋白肿瘤标志物并不能提供更多的信息。FDA只批准了CA15-3和BR27.29用于乳腺癌和乳腺癌转移病人的临床诊断。,乳 腺 癌,CA15-3临床应用 尽管癌胚抗原（CEA）已经用于乳腺癌转移的检测，但近期大量的研究结果确立了CA15-3

14、的相对优势。CA15-3的水平和病人的临床状态以及肿瘤治疗的应答有关，目前已用于6080%乳腺癌转移病人的评价。 EGTM的指导原则建议同时使用CA15-3和CEA来提高临床检测的灵敏度。报导，在临床上同时使用CA15-3和CEA比单独使用CA15-3能够检测出更多的早期复发肿瘤患者。,乳 腺 癌,分析测试前准备和样本贮存 进行CA15-3的检测可以采用新鲜分离的血清样本。CA15-3在4下可以稳定24小时。建议将血清贮存于-20（短期）或-70（长期），以备复试时使用。若需长期贮存，则不能使用触变性胶管（CA15-3在变性胶的存在下明显不稳定） 分析中的注意事项 每个实验室都应对CA15-3

15、的分析方法、分析精密度和参考值范围进行验证，以确定临床诊断的界限值。 分析后结果报告的注意事项 应进行进一步的研究来确认性别、种族、年龄和绝经情况对正常人和乳腺癌病人CA-153表达的影响，制订出肿瘤标志物的参考值范围。,乳 腺 癌,CA15-3,1 雌激素和孕激素受体 2 CA15-3 3 BR27.29(CA27.29) 4 CEA 5 HER-2/neu(c-erb B2)oncoprotein,乳 腺 癌,BR27.29(CA27.29) BR27.29是新近研究出的粘蛋白类乳腺癌肿瘤标志物家族（包括CA15-3）的成员，是由粘蛋白抗原（MUC-1）产生的不同类型。BR27.29单克隆

16、抗体的反应序列和用于CA15-3分析的DF3抗体的反应序列在抗原决定簇图谱中相重叠。 临床应用 已有大量关于BR27.29用于乳腺癌的检查和诊断方面的研究。同CA15-3一样，BR27.29可用于乳腺癌的常规检查，但也缺乏灵敏度和特异性。有报导认为，BR27.29比CA15-3灵敏度高但特异性较低。 总之，许多机构都用BR27.29的水平来评价高复发危险的乳腺癌病人病情复发情况并对晚期病人的病情发展进行监测。这些应用研究认为BR27.29的水平反映出肿瘤的活性，为晚期肿瘤转移病人的检查提供了临床证据。已有报导将BR27.29用于预测期或期乳腺癌患者的病情复发。近期的研究也提示BR27.29的水

17、平可以预测患有骨骼疾病的乳腺癌病人的肿瘤骨转移。,乳 腺 癌,分析前注意事项和标本的保存 因为BR27.29是含糖抗原MUC-1家族的成员，所以可以和其他肿瘤相关抗原一样，用经过处理的血清或血浆进行BR27.29的测定，但须主要考虑分析过程中抗体的酶裂解。 使用新鲜分离的血清样本测定BR27.29。样本在4下可稳定24小时，为保证其稳定性，建议将其贮存于-20（短期）和-70（长期），以备复试之用。冻融对BR27.29稳定性的影响需要进行进一步的研究。 分析中的注意事项 每个实验室应对BR27.29的分析方法、精密度、参考值范围和临床诊断界线值进行验证，BR27.29分析测试的灵敏度和特异性应

18、符合临床规范的要求。应对分析方法灵敏度的研究进行重点质量控制。建议建立BR27.29的参考样本并将其作为室内质控对测试结果进行评价。 分析后结果报告注意事项 建议结果报告中声明BR27.29的临床应用限于对有进一步病变的乳腺癌患者的随访。,乳 腺 癌,NACB和EGTM关于乳腺癌肿瘤标志物临床应用的建议,1雌激素和孕激素受体的状况被用于判断乳腺癌病人是否对激素治疗（如tamoxifen）产生应答。ASCO（美国临床肿瘤协会）临床实践指导原则同意对绝经前和绝经后的乳腺癌病人初次就诊时就定量检测这些受体的水平。只有在活检组织的样品量不可能进行受体定量检测的情况下才进行免疫组织化学分析。不能提供新鲜

19、组织时，也可使用石蜡包埋的组织进行免疫化学分析。 2雌激素和孕激素受体水平为3035fmol/mg提取蛋白时，制订临床治疗方案对测定结果总不精确度的要求是1020%；而雌激素和孕激素受体水平100fmol/mg提取蛋白时，测定结果总不精确度的要求则为3040%。 3ASCO临床实践指导原则认为应对绝经前和绝经后的乳腺癌转移病人进行雌激素和孕激素受体的定量测定，以帮助制订临床治疗方案。只有当活检组织不可能进行受体定量检测时才能进行免疫组织化学分析。,乳 腺 癌,NACB和EGTM关于乳腺癌肿瘤标志物临床应用的建议,4CA15-3或BR27.29的测定对于经治疗后无症状的期和期乳腺癌患者病情复发的

20、早期诊断具有重要意义。乳腺癌病人的高CA15-3水平表明存在肿瘤转移。 5体循环中CA15-3浓度的降低表明病人的治疗应答良好；而CA15-3浓度的持续或升高则指示患者病情发展或治疗应答不佳。因此建议用CA15-3跟踪乳腺癌病人的临床情况。另外，EGTM还建议同时检测CEA进行肿瘤转移的早期诊断。 6由于在其他的恶性和非恶性疾病中也可见CA15-3水平的升高，因此ASCO临床实践指导原则规定不能仅使用CA15-3进行乳腺癌的诊断和病情确定。 7BR27.29的临床应用仅限于有进一步病变的乳腺癌患者的随访。 8应在分离出血清后立即进行CA15-3的检测。血清样本贮存于4可稳定24小时。建议将血清

21、贮存于-20（短期）或-70（长期），以备复试时使用。若需要长期贮存，则不应使用触变胶管（CA15-3在触变胶的存在下表现出明显的不稳定）。,乳 腺 癌,新发现的乳腺癌标志物,表皮生长因子受体 HER-2/neu(c-erb B2)肿瘤蛋白 组织蛋白酶D 尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂,表皮生长因子（EGF） EGF是分子量为6000的单链多肽，三个二硫桥结构使之具有高度的热稳定性。虽然ASCO的临床实践指导原则中没有纳入EGF受体的应用，但EGF受体作为预后因子和预测试验针对EGF受体阳性的治疗乳腺癌新药的应答显示出越来越高的价值。 HER-2/neu(c-erb B2)肿瘤蛋白 n

22、eu肿瘤基因最初从鼠神经母细胞瘤中分离得到，编码一个被命名为“p185neu”的分子量为185-kDa的表面糖蛋白，呈酪氨酸转氨酶激酶活性，结构类似于EGF受体。最新版的ASCO 2000中建议，对原发性乳腺癌的初诊病人和复发病人进行HER2/neu的检测以及HER2/neu基因的扩增是很有价值的。可以用肿瘤提取物或循环的细胞外区域进行HER2/neu肿瘤蛋白的检测，但不建议用于预后。,表皮生长因子受体 HER-2/neu(c-erb B2)肿瘤蛋白 组织蛋白酶D 尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂,新发现的乳腺癌标志物,表皮生长因子受体 HER-2/neu(c-erb B2)肿瘤蛋白 组

23、织蛋白酶D 尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂,尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂 尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)和组织型纤溶酶原激活剂（tPA)为丝氨酸蛋白酶，其功能是使纤溶酶原转变为纤溶酶。 在生理学和病理学情况下的细胞迁移和组织重建过程中，tPA主要参与血管内血栓溶解，而uPA则介导细胞周的蛋白分解。 uPA的酶前体（pro-uPA无活性）由细胞分泌，并在细胞表面与其受体（uPAR）相结合。纤溶酶是一个广谱蛋白酶，在细胞外基质中催化降解多种蛋白质（可以是侵入或转移的蛋白质）。纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI-1和PAI-2），由正常细胞和肿瘤细胞产生，与其受体结合可抑制uPA的活性

24、。 在癌症中，uPA介导肿瘤细胞的入侵。 对许多肿瘤的组织提取物（包括乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、前列腺癌、肠癌）中uPA、PAI-1和PAI-2水平的评估都有报导。如果在同一活检标本中uPA、PAI-1和PAI-2均过表达，就可能准确预测疾病的复发和患者总体存活率的降低。uPA 和PAI-1作为生物学诊断指标用于临床，还需进一步研制出标准化的ELISA检测试剂盒和稳定的参考品。,新发现的乳腺癌标志物,妇 科 癌 症gynecological cancer,妇科癌症约占癌症总数的15%，其死亡人数约占癌症死亡总数的10%。从发病频率看，子宫癌最常见，接下来是卵巢癌和宫颈癌，卵巢癌的死亡率最

25、高。,卵巢癌 大约90%的卵巢恶性肿瘤都是上皮肿瘤,生长于腹腔上皮，其余多为生殖细胞肿瘤或性腺基质癌。由于早期症状不明显，大约70%的患者病情会进一步发展，总体5年相对存活率为30%；III期和期病人的存活率仅为10%。与此相反，早期诊断出的卵巢癌病人的存活率为90%。 目前尚无有效的方法对无症状的妇女进行卵巢癌的筛查。肿瘤标志物对于检出早期卵巢癌尤其有用，但现有的肿瘤标志物对早期上皮细胞癌的诊断没有帮助。目前，上皮卵巢癌最好的肿瘤标志物是粘蛋白CA125。虽然大约80%的上皮卵巢癌病人发现有CA125水平的升高，但仅有50%的FIGO（国际妇产科联合会）期病人出现高水平的CA125。,卵 巢

26、 癌,CA125在筛查中的应用 用CA125进行筛查的主要问题是对于早期疾病缺乏灵敏度（仅有50%的期病人CA125升高）和特异性。EGTM的指导原则建议不要使用CA125进行卵巢癌大规模的人群普查和偶发病例的检查。 CA125在诊断中的应用 如果病人血清CA125的水平是基线水平的两倍，就应立即进行物理检查、TVS和CT检查。这些检查中的任何异常都提示需要进行腹腔镜检查和腹腔手术。 CA125对绝经后妇女的初发和恶性盆腔肿块的区别诊断很有帮助。血清中CA125水平显著升高的绝经后盆腔肿块妇女患者应立即请外科专家进行腹部全面检查、肿块取样以及进行网膜切除和细胞减数手术。,卵 巢 癌,CA125

27、在预后和监测中的应用 在首次细胞减少手术（cytoreductive surgery）后以及细胞毒化疗过程中，CA125水平降低的速度在许多病例中作为独立的预后因子,可以帮助医生做出合适的决定是否在后续的治疗中增加化疗。在治疗手术和细胞毒化疗以后，应每3个月测定CA125，若CA125高于35U/ml，或高于本人的基线水平，应进行进一步检查及可能的腹腔镜检查，以了解病人是否需要再进行化疗。90%的病例中，病人化疗过程中CA125的水平升高2倍与病情的发展相关，指示化疗效果不佳。然而，疾病的发展也可能不伴随CA125的升高，如果可能，应进行物理检查和影像分析。,卵 巢 癌,参考值范围 95%的健

28、康成年妇女CA125的水平35U/ml。绝经后的妇女CA125的水平更低（99%的健康妇女20U/ml）。CA125不是卵巢癌的特异性标志物，输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌和肺癌患者CA125的水平也会升高。 分析前注意事项 新鲜分离的血清应该立即进行CA125的测定。血清样本应于4下存放或冻存于-20（短期）或-70（长期），以备复试时使用。 分析中的注意事项 NACB认为，CA125的测定结果用于病情监测， CV值应15%。在此CV值下，95%可信限的范围是2139U/ml，平均30U/ml。EGTM建议，肿瘤标志物自动测定的批内变异应10%，并应考虑生物变异和分析的

29、不精确度。 分析后结果报告的注意事项 由于各厂家的检测试剂盒检测结果略有不同，因此应在报告中附加试剂盒标明的正常值范围。,卵 巢 癌,NACB和EGTM关于卵巢癌肿瘤标志物的建议 1、CA125不应用于卵巢癌大规模无症状人群的筛查和偶发病例的检查。 2、对于有乳腺癌和卵巢癌家族史、BRCA1和BRCA2突变或基因错配的病人应每六个月进行一次CA125测定和阴道超声检查(TVS），以检查早期卵巢癌。 3、CA125的水平用于诊断盆腔肿块以区别女性良性和恶性肿瘤。 4、CA125的水平可用于决定原发性卵巢癌的治疗和预测预后。 5、CA125的水平可用于记载挽救化疗的失败 6、反复冻融可以使CA12

30、5的活性降低，建议将血清样本贮存于-70。,卵 巢 癌,宫 颈 癌 全世界的妇女中，宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌而位居恶性肿瘤发病率的第二位。在美国，宫颈癌病人的总体5年存活率约为70%，而对于早期诊断出宫颈癌的病人，成活率上升至大约90%。磷状细胞癌抗原（SCCA）是鳞状细胞癌的肿瘤标志物之一，其他的宫颈癌肿瘤标志物也已开发出来，如：CEA、hCGcf、TPA和CYFRA21.1，但目前还不建议用于临床。,宫 颈 癌,SCCA在宫颈癌中的临床应用 SCCA的检测结果可以谨慎用于监测临床病例的预后变化或决定高危病人的辅助治疗。确诊的IB或IIA期宫颈癌病人血清中SCCA水平的升高指示疾病复发的危

31、险性增高3倍并且作为非独立指标指示肿瘤的大小、分级或淋巴结转移。SCCA的检测结果可以谨慎用于患者疾病复发的监测。 76%的病例中，持续升高的SCCA值指示疾病的发展或复发，其中假阳性率为2.85%。因此准备进行放射治疗或外科手术的病人每三个月检测血清SCCA水平有助于决定其治疗方案，但目前尚无有关SCCA临床用途的文件。,宫 颈 癌,SCCA的参考值范围 99%的健康妇女的SCCA值1.9g/L，妇女的SCCA水平比男子高。吸烟和非吸烟者SCCA水平无持续差异。SCCA不是特异性的宫颈癌肿瘤标志物，许多类型的鳞状细胞癌、皮肤癌、肺癌、脑癌和颈癌、食管癌、膀胱癌、阴茎和肛门癌、良性皮肤病、肺病

32、和肾功能障碍都会引起SCCA水平的升高。 分析前注意事项 由于唾液、汗液和呼吸分泌物中存在大量SCCA，因此血样应避免暴露于皮肤和唾液。 分析中的注意事项 SCCA测定的平均日间变异为24%，因此在监测疾病复发时，应分别考虑其Cut-off值。 分析后结果报告注意事项 应同时报告试剂盒生产厂家标明的正常值范围。在美国，测定结果应注明“仅作调研用“。,宫 颈 癌,子 宫 内 膜 癌 目前尚无灵敏度和特异性均达到要求的早期子宫内膜癌肿瘤标志物。CA125是目前最好的监测子宫内膜癌的肿瘤标志物，大约60%的CA125水平升高的病人会发生子宫内膜癌的复发。然而像宫颈癌肿瘤标志物SCCA一样，尚无证据证

33、明CA125的水平和病人的病情程度相关，因此CA125对子宫癌病人的监测所起的作用尚有待考证。,子 宫 内 膜 癌,前 列 腺 癌 在美国，前列腺癌是除皮肤癌外最常见的男性恶性肿瘤，其死亡率位居男性恶性肿瘤的第二位。根据美国癌症协会的调查，2002年有189,100例前列腺癌新增病例，30,200人死于前列腺癌。一旦前列腺癌发展到激素抵抗的阶段，就没有有效的治疗方法。因此，应该提倡早期诊断和治疗，以防止发病和病情恶化。,前列腺特异性抗原（PSA）在前列腺癌中的临床应用 PSA是最重要的前列腺癌肿瘤标志物，在临床上广泛用于前列腺癌的检测和诊治。前列腺酸性磷酸酶（PAP）的检测结果并不能对PSA的

34、检测提供更多有用的临床信息。PSA几乎和所有的前列腺疾病相关，并不具有肿瘤特异性。在其他情况下，包括良性的前列腺增生（BPH）和前列腺炎都会引起PSA的升高。,前 列 腺 癌,PSA在前列腺检查中的作用 由于PSA缺乏特异性，因而不能用于评价肿瘤的侵袭性，只能用于最严重的前列腺癌的检测。通常PSA的参考值范围为04ng/ml，但对于所有的男性和分析测试来说，这并不是绝对的Cut-off值。大约25%的前列腺癌患者PSA水平正常，而50%的良性前列腺疾病患者PSA水平升高。最近来自瑞士的研究数据表明，许多确诊的前列腺癌患者中PSA的水平为13ng/ml，而这些肿瘤患者大多数有明显的临床症状。 P

35、SA的阳性预测值检测出的真阳性数除以检测阳性总数（真阳性+假阳性）在筛查人群中的干扰极低（30%）。另外，使用某些西药和中药的治疗会降低血清睾酮的水平，使PSA的水平降低。,前 列 腺 癌,PSA的参考值范围 使用年龄特异的参考范围可以提高年青人和老年人前列腺癌检测的特异性。对于年青人，建议使用2.5ng/ml作为参考值上限以提高早期检测的灵敏度，但这样会导致假阳性结果的增多。与此相反，对于老年人使用高的PSA参考值界限则会导致临床显著性前列腺癌的误诊，延误了早期患者的治疗。 虽然没有统一的意见，但一些专家倾向于在年青人中使用较低的PSA上限值，而在老年人中使用4ng/ml作为上限值。EGTM

36、尚不建议使用年龄特异性参考值范围，因为只有有限的根据年龄特异性参考值判断点（小于4ng/ml）进行判断的PSA检测结果表现出临床有效性。相反，NABC鼓励使用PSA年龄特异性参考值范围。然而由于对PSA用于极小肿瘤检测的争论，NACB也不建议使用低的PSA Cut-off值（2ng/ml）。,前 列 腺 癌,PSA在前列腺癌筛查中的应用 尽管PSA在临床应用中具有局限性，但它仍然是目前最好的早期前列癌筛查指标，而前列腺癌的早期诊断对病人的成功治疗至关重要。由于前列腺良性疾病中游离PSA而不是结合PSA水平升高，因此对于总PSA测定结果在灰区范围410ng/ml的病人，考虑游离PSA的百分含量以

37、减少一些病人不必要的活检。 游离PSA百分含量测定结果所指示的前列腺恶性疾病的高危病例，仍然需要根据多次的活检结果进行确诊。一些报道认为，游离PSA百分含量的检测结果也可能具有预后显著性，因为相对低水平的游离PSA百分含量与肿瘤更大程度的侵袭性相关。然而，另外一些人不同意这种看法。NACB和EGTM建议游离PSA的百分含量用于在高危人群（总PSA血清水平为410ng/ml,而直肠计数检查（DRE）阴性）中区别诊断前列腺癌和良性前列腺疾病，但需要对游离PSA和总PSA测定结果的临床判定界限进行验证。 已有方法可以进行PSA和1-抗糜蛋白酶复合物的定量分析，这相对于总PSA在一定程度上提高了检测的

38、特异性，但PSA复合物和游离PSA百分含量的作用是否等同尚有待证明。,前 列 腺 癌,分析前注意事项 NACB对用于PSA测定的标本的采集和处理作出如下建议：因为有许多因素都会影响PSA的含量，所以应确保在任何有关前列腺的活动之前进行血样的抽取。也就是说，在射精后至少24小时（如果在24小时以内，应注意最后一次射精的时间）、前列腺炎症消退、前列腺活检、经尿道的前列腺切除后数周再进行游离PSA的检测。 由静脉抽取的血样应在3小时内离心分离出血清。血清样本在冰箱中可保存24小时以上，但应于24小时内进行测定，否则就应将样本冻存于-20以下（最好在-30以下避免结晶），长期保存温度应在-70以下。考

39、虑到以上对样本的要求在日常工作中可能较难达到，EGTM建议根据采集样本时病人的情况而使用特定的分析参考值。,前 列 腺 癌,分析和结果报告注意事项 结果报告中应注明，单次PSA的检测结果不能用于前列腺癌的诊断和判定，应该和物理检查结合使用。 结果报告中还应分别注明分析实验的灵敏度和正常值参考范围，并说明结果不能用作评判恶性肿瘤是否存在的证据，除非有另外一些检测结果说明一定程度上升高的PSA水平不是由于良性前列腺组织疾病所引起的。报告中还应注明PSA分析（试剂、仪器）的生产商，并声明测定结果不能和用其他方法得到的结果进行互换。 对病人的治疗后监测，单次PSA检测结果不能用于前列腺癌复发的诊断。

40、根部前列腺切除手术后，PSA的持续升高（基于多次PSA的检测结果）指示疾病的复发，若用超灵敏度分析进行根部前列腺切除手术后的跟踪随访，应对实验的灵敏度进行验证，并将其报告给临床医生，更重要的是要研制出质控品并达到要求的灵敏度。 有些较低的检测结果在生物学变异范围内可能会变得很高，因此持续升高的PSA水平应该引起高度重视。EGTM的观点是PSA超灵敏度分析实验的结果不应用于决定临床治疗方案。,前 列 腺 癌,前列腺癌早期诊断的指导原则,美国癌症学会颁布了前列腺癌早期诊断的指导原则。建议至少还有10年寿命的具有中等前列腺癌风险的男性从50岁开始每年进行一次直肠指检（DRE）和血清PSA检测。PSA

41、是目前最好的早期前列腺癌生物化学检测指标，但临床应用中应与DRE相结合。 对非洲-美洲人的后代以及有家族史的前列腺癌高危人群需从45岁开始进行筛查。非洲-美洲人的男性后代以及其他前列腺癌高危男性，其前列腺癌的发病要比其他男性早数年，并且更容易恶化。 有明显家族史的男性应从40岁开始就进行前列腺癌的筛查。建议对这些男性进行PSA的跟踪检测。PSA水平小于1g/L的男性，可在45岁时开始检测；PSA水平大于1g/ml,但小于2.5g/ml的男性，每年检测一次；PSA水平2.5g/ml的男性，应进行进一步检查并且考虑活检。 以上指导原则不适用于一般人群的大规模前列腺癌普查。建议只有充分考虑检测的利弊

42、和局限性后再开展普查。最近也有人建议由病人决定是否进行前列腺癌检查，并强调应详细告知病人检查的利弊、局限性和潜在的伤害。重要的是要区别诊断初发以及恶性前列腺肿瘤，应结合筛查结果对危险度进行适当评估，同时告知病人许多早期疾病的疗效并不确切。,前 列 腺 癌,NACB和EGTM关于PSA在前列腺癌监床中应用的建议 1NACB和EGTM同意美国癌症协会关于前列腺癌的诊断建议，不能单独使用PSA，而应结合DRE对疾病进行评价。 2对于很小的肿瘤，PSA的检测会给出矛盾的结果，不建议使用低的Cut-off值（2ng/ml）。 3 NACB强调每次PSA的分析测试应使用年龄和种族特异性参考值范围，而EGT

43、M不建议使用年龄特异性参考范围。 4当血清总PSA水平为410ng/ml，而DRE阴性时，建议使用游离PSA百分含量帮助区分BPH和前列腺癌，但需对各种情况下的游离和总PSA检测结果的医学判定界线进行验证。 5建议在前列腺挤压前以及前列腺炎愈合数周后抽取血样。,前 列 腺 癌,NACB和EGTM关于PSA在前列腺癌监床中应用的建议 6建议按下述要求进行样本处理： 静脉采血后三小时内进行离心，分离出血清并存放于冰箱内。 血清样本在冰箱内可贮存24小时以上。 样本应在采样后24小时内进行分析测试，否则应冻存（至少-20以下，最好-30以下）。 7超灵敏度实验用于临床时，建议对灵敏度进行验证，并报告

44、给临床医生。应建立该灵敏度水平的质控品并考虑实验的生物学变异（低浓度的样体可能会有很高的测定值）。 8建议结果报告中应包括以下信息和说明： PSA和DRE结合使用 分析实验的名称 实验的灵敏度 经验证的特定分析实验的参考值范围（应考虑参考值范围人群的种族和地域差异）,前 列 腺 癌,结肠直肠癌,在美国结肠直肠癌的死亡人数约占癌症总死亡人数的11%，仅次于肺癌。根据美国癌症协会的统计，2002年将有148,300例新增病例，预计将有56,600人死于结肠直肠癌。早期诊断出的结肠直肠癌的5年存活率约为90%，但大多数的病例是在癌症扩散后才诊断出来，已没有治愈的可能。筛查对于结肠直肠癌的控制是极为关

45、键的，因为早期诊断和腺瘤切除可以大大提高患者的存活率。由于肿瘤标志物缺乏特异性而对于人群的筛查不起作用，但在预测复发和治疗效果方面的作用却十分重要,结 肠 直 肠 癌,结肠直肠癌早期诊断的指导原则,美国癌症协会颁布的早期诊断的指导原则。2001年修订的指导原则中包括了对一般危险性和高危险性（危险度是一般人的两倍）人群分别进行筛查的内容。由于直肠检查的实用性较低，指导原则也允许使用更灵活的方法以达到筛查的目的。 大多数发展为结肠直肠癌的病人（75%）表现出非特异的危险因子而被认为具有平均危险性。具有平均风险性的50岁或50岁以上的成人，首选每年进行一次粪便隐血检测（FOBT），可以将死亡的危险性

46、降低大约三分之一。其他的筛查方法还包括5年进行一次乙状结肠镜检查或双对比钡餐检查。乙状结肠镜检查被认为是乙状结肠镜触及范围内最可信的肿瘤检查方法，结合FOBT，可以检查出肠内任何地方的肿瘤。双对比钡餐检查是对整个肠道进行放射性检查，但这种方法对于检查较小的肿瘤缺乏灵敏度。直肠镜检查是最灵敏的检查方法，建议结肠直肠癌中等危险性者每10年检查一次，疾病确诊后应缩短检查时间。 结肠直肠癌高危个体是指那些肠炎患者、家族性息肉腺瘤患者、遗传性非息肉直肠癌患者或有癌症家族史的个体。高危个体更倾向得益于疾病的早期诊断。他们在许多情况下要求特殊的检查方法并更加强调后续的跟踪随访。有结肠直肠癌家族史的个体结肠直

47、肠癌发病的危险性比一般人高大约两倍并且大约早10年发病。建议有家族史的人应从40岁起进行检查。,结 肠 直 肠 癌,癌胚抗原（CEA）在结肠直肠癌中的应用 美国临床肿瘤协会（ASCO）的专家已制订出结肠直肠癌肿瘤标志物的应用指导原则。CEA被考虑作为肿瘤标志物，但其在结肠直肠癌的检测和诊断方面不起作用。虽然CEA可以偶然鉴定出结肠直肠癌的病人，但因其假阳性太高而无法令人接受。另外，没有证据表明用CEA进行筛查可以对成活率产生影响。ASCO的专家不建议CEA用于结肠直肠癌的筛查，但总体上同意CEA在结肠直肠癌病人的治疗、辅助预后判断、监测复发、评价治疗应答等方面的初步作用。EGTM也有相似的建议

48、。,结 肠 直 肠 癌,手术前和手术后的CEA检测 ASCO专家建议，要求结肠直肠癌病人手术前进行CEA的检测，因为检测结果可能对于补体的病理期以及外科手术治疗的预后指示有用。最近，美国癌症协会建议，CEA应包括在直肠结肠癌的TNM分类系统中。 许多研究结果都表明，手术前异常的CEA值和疾病复发的高危性以及不良的预后有关。然而，除了指示危险性的升高，没有证据表明病人可能从仅根据手术前异常的CEA水平而进行的辅助治疗中得益。在特定的研究中，一定的CEA水平对Dudes B期的病人（大约4050%的病人具有侵害性疾病）可以显示出其预后，建议这类病人进行辅助化疗。不管CEA的检测是否能进行疾病的确诊

49、，但病人的确可以得益于辅助的化疗。手术后CEA水平的升高也指示预后不良，但在大多数情况下并没有临床相关性。建议手术后不要马上进行CEA的检测。,结 肠 直 肠 癌,外科手术后进行CEA的监测 作为无症状患者疾病复发的指标，CEA的作用十分有限。CEA水平的升高通常预示着几个月后病情的发展，并且可能是潜在的疾病治疗后复发的信号。对于确定结肠直肠癌病人病情的复发，CEA报导的灵敏度大约为80%（1789%），特异性大约为70%（3491%）。CEA是肝和腹膜后疾病最灵敏的检测指标，但对于局限性的、腹膜或肺部疾病灵敏度较差。 有报导认为，缓慢升高的CEA指示疾病在局部区域的复发，而CEA水平的快速升高则提示肝转移；进行CEA的跟踪检测可以使直肠癌患者更多受益，因为直肠癌患者更易局部复发。 如果能在早期诊断出肿瘤的肝转移并进行切除，就可以提高病人的存活率和生活质量。ASCO的专家建议，转移到肝部的肿瘤切除后，将CEA作为临床指标在手术后进行监测，期或期病人确诊后每2个月或3个月进行一次CEA检测，持续2年。如果确定CEA异常，在开始治疗前，应首先考虑肿瘤的转移。,结 肠 直