抗菌素的临床应用学生讲课.ppt

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1、抗菌药物的临床应用,北京大学人民医院呼吸科 杨瑞红,抗菌药物的分类及各自特点,一般概念,抗微生物药物(antimicrobial agents) 由微生物生物合成-抗生素(antibiotics) 青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等。 以微生物生物合成的抗生素为基础对其结构进行改造-半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics) 完全由人工合成-抗菌药(antibacterial drug) 磺胺类，喹诺酮类,抗菌药物分类,按化学结构分类 -内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、其它-内酰胺类） 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 糖肽类 四环素类 氟喹诺酮类 磺胺，抗菌增效剂

2、 硝基呋喃类 抗结核分支杆菌类,按作用机制分类,作用于细菌细胞壁：-内酰胺类，糖肽类 抑制细菌蛋白质合成：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类 抑制细菌核酸合成：磺胺类、喹诺酮类、利福霉素类,-内酰胺类抗生素,青霉素类 头孢菌素类（头孢烯类/头霉烯类） -内酰胺酶抑制剂 碳青酶烯类 单环-内酰胺类,一、青霉素类:,1. 针对革兰氏阳性球菌 不耐青霉素酶：青霉素G、苄星青霉素及青霉素V 耐青霉素酶：甲氧西林（新青）、苯唑西林（新青）、萘夫西林等； 2.广谱不抗绿脓：氨苄西林、羟氨苄西林等； 3. 广谱抗绿脓：哌拉西林、替卡西林、美洛西林 主要不良反应：过敏；药物热；青霉素脑病,二、头孢菌素类,第一代

3、：主要针对革兰氏阳性球菌，对革兰氏阴性杆菌效果差；对-内酰胺酶不稳定 。 头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢唑啉， 头孢拉啶 第二代：对革兰氏阴性菌的作用较第一代增强，但对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌等的抗菌活性仍差；对多数-内酰胺酶稳定 。 头孢呋新，头孢克罗，头孢替安；头孢西丁，头孢丙烯等。,二、头孢菌素类,第三代：对革兰氏阴性菌的抗菌活性强，中某些品种对绿脓杆菌有良好作用。对多种-内酰胺酶稳定，但对AmpC酶、ESBL酶不稳定。 头孢噻肟，头孢三嗪，头孢哌酮，头孢他啶等。 口服：头孢地尼（全泽复），头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢布烯，头孢妥仑酯；头孢他美酯 第四代：保留对革兰氏阴性菌活性，对革兰氏阳性球菌

4、活性增加，对AmpC酶稳定。 头孢吡肟，头孢匹罗，头孢唑兰，头孢瑟利。,三、碳青霉烯类,亚胺培南(Imipenem) 在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解 泰能：亚胺培南/西司他汀 美洛培南(Meropenem)，美平 1位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用。 诱导产生-内酰胺酶的频率低,三、碳青霉烯类 超广谱（革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌） 对所有-内酰胺酶稳定 嗜麦芽窄食单孢菌天然耐药 对不典型致病菌无效 对MRSA无效，对肠球菌效差,不良反应：过敏 中枢神经系统反应（泰能）,四、单环类（氨曲南等）,针对革兰氏阴性杆菌，有强大抗菌活性 对革兰氏阳性菌、厌氧菌几乎无活性 结构简单，可

5、完全人工合成 与其他-内酰胺类无交叉过敏,五、-内酰胺酶抑制剂,1、 -内酰胺酶抑制剂： 克拉维酸、舒巴坦、 他唑巴坦 2、 -内酰胺酶抑制剂复合制剂: 安灭菌 Augmentin (阿莫西林/克拉维酸) 优力新 Urysin (氨苄西林/舒巴坦) 舒普深 Sulperazone (头孢哌酮/舒巴坦) 特美汀 Timentin (替卡西林/克拉维酸) 特治星 Tazocin（哌拉西林/他唑巴坦）,氟喹诺酮类,分 类 一代：萘啶酸 ，吡哌酸 ，诺氟沙星 二代：环丙沙星，氧氟沙星 三代：左氧氟沙星，司帕沙星，格帕沙星等 四代：莫西沙星，加替沙星，吉米沙星 呼吸喹诺酮：左氧氟沙星、莫西沙星，加替沙星

6、 1、在呼吸道分布浓度大 2、对肺炎链球菌效果好,氟喹诺酮类,抗菌活性 第一代 第二代 第三代 第四代 抗 菌 谱 G 杆菌 G 杆菌 G 杆菌 G 杆菌 为主 G+球菌 G+球菌 厌氧菌 非典型及胞内寄生菌,氟喹诺酮类,优点 口服吸收好，组织穿透力强，肺组织浓度高；临床应用方便； 对非典型病原体（军团菌、支原体及衣原体等有效； 对结核分支杆菌有效；,氟喹诺酮类,缺点 耐药逐渐增多，交叉耐药； 肝损害 光敏反应 神经系统不良反应，严重可发生癫痫 影响幼年动物骨骼发育,大环内酯类,十四元环：红霉素，克拉霉素，地红霉素，罗红霉素 十五元环：阿奇霉素 十六元环：柱晶白霉素，螺旋霉素，麦迪霉素，罗他霉

7、素，交沙霉素，乙酰螺旋霉素，美欧卡霉素,大环内酯类,红霉素、白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素及交沙霉素; 新大环内酯类：罗红霉素、阿齐霉素及克拉霉素等; 新大环内酯类药代动力学改善，半衰期延长，组织穿透力进一步增强，口服吸收好，副作用减少。,大环内酯类,优点 抗菌谱较广：球菌/G+ 杆菌/支原体/军团菌； 组织浓度血浓度（数倍至几十倍）； 细胞内浓度细胞外浓度（军团菌/支原体/衣原体） 可抑制细菌生物被膜(Biofilm)形成， 具有免疫调节作用（弥漫性泛细支气管炎） 隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌等；,大环内酯类,缺点 胃肠道副作用，静脉炎； 对肺炎链球菌耐药严重，已达70以上。 对 G 杆菌作用不肯

8、定；,氨基糖苷类,品种很多，国内目前常用的为： 链霉素 卡那霉素 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星（丁胺卡那） 奈替米星（力确星/力克菌星） 依替米星（爱大）,氨基糖甙类的特点,抗菌谱较广：G+ 球菌、 G 杆菌；但对链球菌作用较差，对厌氧菌无效， 抗结核杆菌：链霉素,卡那霉素 抗绿脓杆菌：庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，衣替米星 在肺组织中浓度高于-内酰胺类； 典型的浓度依赖型抗生素； 与-内酰胺类抗生素有“协同”作用。,氨基糖甙类的不足,耳、肾毒性较大，肾功能不全禁用； 老年人慎用或适当减少剂量； 神经肌肉阻滞； 同类之间有交叉耐药。 单独应用此类药物，细菌可在短时间内产生耐药；,糖肽

9、类,万古霉素、去甲万古霉素 替考拉宁 主要针对G+ 球菌，尤其MRSA 对 G 杆菌几乎无活性,万古霉素,严重 MRSA 感染唯一可单独治疗并能有效控制感染的药物， 有效率达73-95%； 耐万古霉素肠球菌（VRE）/对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA） 上述耐药菌分离率一般很低，万古霉素目前仍是MRSA、肠球菌所致重症感染，尤其是全身感染的首选药物。,万古霉素的毒性,万古霉素的毒性作用包括：耳、肾毒性，变态反应（药物热、皮疹、瘙痒及红人综合征），血栓性静脉炎及偶有粒细胞减少 万古霉素的毒性作用主要与产品纯度有关，产品纯度提高可减少药物毒性产生； 常规剂量应用上述毒副作用非常少见,合理应

10、用万古霉素-减少毒副作用发生,成人剂量：0.5g Q8-6Qh； 1g Q12h 老年人、儿童可适当减少剂量； 静脉输注速度不能过快（每克药物的输注速度必须大于1小时） 肾功能不全禁用。如确需应用严格按照肌酐清除率制订给药方案，监测肾功能； 各种肾毒性药物避免与本药合用。,肾功能不全病人所用万古霉素剂量表,肌酐清除率（毫升/分钟） 万古霉素剂量（毫克/天） 100 1545 90 1390 80 1235 70 1080 60 925 50 770 40 620 30 465 20 310 10 155,肌酐清除率计算公式,当只有血清肌酐浓度，可以根据以下公式计算出肌酐清除率。 男性： 体重（

11、公斤）（140 年龄） 72 血清肌酐浓度（毫克/分升） 女性：0.85 以上数据,替考拉宁（Teicoplanin，壁霉素）,万古霉素后第一个应用于临床的糖肽类； 亲脂性是万古霉素的30-100倍，有极好的组织和细胞渗透性，半衰期很长； 耐受性良好，毒副作用明显低于万古霉素，较少引起肾功能损害和过敏反应。 成人剂量：200-400mg qd,林可霉素和克林霉素,克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌作用与临床疗效都优于林可霉素； 抗菌谱类似于红霉素，临床上主要用于G+球菌及各种厌氧菌引起的感染； 不良反应 过敏；伪膜性肠炎；神经肌肉阻滞；,磺胺类,磺胺对常见的细菌耐药率很高； 对于奴卡菌、

12、卡氏肺囊虫等特殊病原体的感染，磺胺是特效药，对当前院内感染中分离率越来越高的嗜麦芽窄食单胞菌感染，磺胺也是几种有效的抗菌药物之一； 磺胺体外试验常对MRSA敏感，但本品单独使用时耐药性产生较快，临床疗效不确实，与其他药物（如万古霉素）联合应用，可增强万古霉素的疗效。,四环素类,四环素对常见的细菌耐药率非常高，基本趋于淘汰，目前仅用于奴卡菌或非典型病原体（支原体或衣原体）的治疗； 强力霉素（多西环素）：该药是美国社区下呼吸道感染常用的抗菌素之一； 对当前院内感染中的嗜麦芽窄食单胞菌感染，强力霉素亦是有效的药物。,甲硝唑与替硝唑,对厌氧菌具强大活性，主要用于厌氧菌感染 口服用于艰难梭菌所致的伪膜性

13、肠炎，幽门螺杆菌导致的胃窦炎及牙周炎。 对滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫有抗菌活性 浓度依赖抗生素 不良反应：过敏；粒细胞减少；周围神经炎等,抗菌素抗菌特点总结（一）,一般 G+ 球菌：除单环类、一代喹诺酮外几乎所有药物 G 杆菌：广谱青霉素、二代以上头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类、单环类 主要针对G+ 球菌：糖肽类、大环内酯类、克林霉素 只针对G 杆菌：单环类,抗菌素抗菌特点总结（二）,抗绿脓杆菌：头孢他啶,头孢哌酮,头孢吡肟；替卡西林,哌拉西林,美洛西林；环丙沙星,左氧氟沙星；氨基糖苷类；碳青霉烯类；大环内酯类 抗厌氧菌：大剂量青霉素、甲硝唑、克林霉素、碳青酶稀类、四代喹诺酮 对细胞内致病菌

14、有效的药物：大环内酯类，呼吸喹诺酮类，四环素类 MRSA：万古霉素，替考拉宁,抗菌素合理应用,抗菌素PK/PD参数,药代动力学（PK） ：即药物的吸收、分布及清除，它与给药方案一起，决定了血药浓度的时间，从而决定了药物的血浆半衰期与组织半衰期； 药效动力学（PD）：即药物的抗菌活性与血药和组织浓度的关系； 根据PK/PD参数分为浓度依赖性抗生素和时间依赖型抗生素。,浓度依赖型抗菌素,所用药物的浓度越高，杀菌率和杀菌范围也相应增加。 包括：氟喹诺酮类，氨基糖甙类 抗菌效果取决于峰浓度（Cmax）和浓度时间曲线下面积(AUC)，要求 AUC0-24/MIC高于125，Cmax/MIC 大于10。

15、多具有较长抗生素后效应（PAE）,时间依赖型抗菌素,包括：-内酰胺类抗生素，大环内酯类等 杀菌效果在MIC的45倍时即处于饱和，杀菌效果不随浓度和剂量增加而加大。 血清浓度超过MIC时间（ TMIC）是其效能重要决定因素。青霉素的TMIC需50 ；头孢菌素类需60 ；碳青霉烯类需40 多数仅产生很短的PAE甚至无PAE效应；少数具有较长PAE。,抗生素后效应,抗生素的后效应（Postantibiotic Effect, PAE）是指细菌在接触抗生素后，细菌生长持续受抑制的作用。,PAE与细菌和药物种类的关系,当药物作用于敏感的革兰氏阳性球菌时，几乎所有抗菌药物均产生PAE； 仅有部分抗菌素对革

16、兰氏阴性杆菌产生PAE。 对于革兰氏阴性杆菌，氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素、氯霉素以及利福平等可产生PAE； -内酰胺类中仅有碳青霉烯类对革兰氏阴性杆菌产生较长的PAE。,常用抗菌药物的PAE,葡萄球菌属 链球菌属 肠杆菌 假单胞菌属 青霉素 + + - - 头孢菌素类 + + - - 碳青霉烯类 + + + 万古霉素 + + 四环素 + + + + + + 氯霉素 + + + + 利福平 + + 大环内酯类 + + 甲氧苄胺嘧啶 + 氨基糖苷类 + + + + 喹诺酮类 + + +,抗菌素的PK/PD参数 及PAE对用药方法的影响,药代动力学、药效动力学及PAE决定了抗菌素的用药浓度与用药

17、间隔时间； 根据上述三个参数将抗菌素分为三类型,抗菌素分类及合理应用,A,B,血中浓度 MIC,时间,A,B,给药间隔时间 Time Above MIC,B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值，如4h / 8h=50%,时间依赖性抗菌素,A,B,血中浓度 MIC,时间,A,B,给药间隔时间 Time above MIC,B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值，如5h / 8h=62%,选MIC值低的药,时间依赖性抗菌素,A 6h,B,血中浓度 MIC,时间,A,B,给药间隔时间 Time above MIC,B/A Time above MIC 与给药间

18、隔时间 比值，如4h / 6h=67%,增加给药次数 3次/天 4次/天,A 8h,时间依赖性抗菌素,A,B,血中浓度 MIC,时间,A,B,给药间隔时间 Time above MIC,B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值,在允许范围内增加单次剂量： 相当于相对降低了MIC值,B,A,时间依赖性抗菌素,常用抗菌药物剂量 环丙沙星: 400 mg q8h; 左氧氟沙星 400-750 mg qD 亚胺培南：1gm q8h or 500mg q6h;美罗培南 1gm q8-6h 哌拉西林/三唑巴坦： 4.5g q8-6h 头孢吡肟（马斯平）： 2g q12-8h 头孢他啶：

19、2g q12-8 h 庆大霉素 or 妥布霉素： 7mg/kg/day 阿米卡星 20mg/kg/day 400 mg qD 万古霉素： 1g q12h或500mg q8-6h,肾功能不全时抗生素应用,禁用：四环素，土霉素，呋喃妥因，奈啶酸 避免应用，确有用药指征应调整给药方案（慎用），需进行血药浓度检测，或按照肌酐清除率调整给药剂量和间期：氨基糖苷类，糖肽类，氟胞嘧啶，伊曲康唑注射液 可应用，适当减少剂量：青霉素，羧苄西林，阿洛西林,头孢唑林，头孢噻吩，头孢氨苄，头孢拉定，头孢呋新，头孢西丁，头孢他定，头孢唑肟，头孢吡肟，氨曲南，泰能，美平，喹诺酮类，磺胺类，氟康唑，吡嗪酰胺 基本按原量应用

20、：大环内酯类，大多数-内酰胺类，甲硝唑，氯霉素，两性霉素B，异烟肼,肝功能不全时抗生素应用,避免使用：红霉素酯化物，四环素，氯霉素，利福平，磺胺类,两性霉素B，酮康唑，咪康唑，特比奈芬 肝病时减量慎用：林可霉素，培氟沙星，异烟肼 严重肝病时减量慎用：美洛西林，哌拉西林，阿洛西林，羧苄西林，头孢噻吩，头孢噻肟，头孢曲松，头孢哌酮，红霉素，克林霉素，甲硝唑，氟胞嘧啶，伊曲康唑 基本按原量应用：氨基糖苷类，糖肽类，喹诺酮类，青霉素，头孢他定，头孢他定等,抗生素的经验性应用,轻中度社区获得性肺炎（CAP） 年轻、健康、轻度患者常见病原：肺炎链球菌、非典型病原体（肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌，共48

21、） 老年人或有基础疾病者常见病原体:肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌（MSSA）、卡他莫拉菌等。 抗菌药物选择：第二代头孢菌素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂、非抗绿脓杆菌三代头孢菌素或联合大环内酯类；新喹诺酮类。,重度社区获得性肺炎（CAP）,无绿脓杆菌感染高危因素： 非抗绿脓杆菌III代头孢菌素+大环内酯类或呼吸喹诺酮类 有绿脓杆菌感染高危因素： 抗绿脓杆菌内酰胺类或内酰胺类/内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类+氨基糖苷类或喹诺酮类,医院获得性肺炎（HAP）,早发HAP：住院5天以内发生的HAP，如无MDR感染的危险因素，病原菌基本同CAP。 晚发HAP：住院5天以上发生。感染

22、病原体多为G-杆菌如：肠杆菌属，肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单孢菌，不动杆菌，MRSA MDR（多药耐药菌）主要指：MRSA，铜绿假单孢菌，不动杆菌，肺炎克雷伯杆菌,医院获得性肺炎（HAP） MDR感染的危险因素,90 天前抗菌素治疗史 住院时间 5 天以上 当地 MDR 菌分离率高 存在 HCAP 危险： 本次感染前90天住院史（2天） 住养老院或康复医院 本次感染前30天接受静脉抗生素、化疗或伤口护理的 定期到医院接受血液透析治疗的 免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗,无MDR危险因素、早发 院内获得性肺炎（HAP）,肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSA 较敏感革兰阴性杆菌 肠杆菌属. 大肠杆菌 克雷伯

23、菌属. 变形杆菌属. 粘质沙雷菌属,推荐抗菌素: 2代或无抗绿脓活性的3代头孢菌素如罗氏芬或 Beta-内酰胺/beta-内酰胺酶抑制剂或 厄他培南（Ertapenem）或 左氧氟沙星，莫西沙星,晚发、有MDR 危险因素的重症肺炎,主要致病菌 加上: 绿脓杆菌 不动杆菌 MRSA,抗绿脓的青霉素或 头孢他定，头孢吡肟或 氨曲南或亚胺培南，美罗培南或 Beta-内酰胺/beta-内酰胺酶抑制剂 加上: 氨基糖苷或抗绿脓杆菌的喹喏酮 加上: 万古霉素,绿脓杆菌感染高危因素,近期住院（90天内） 频繁应用抗生素 结构性肺病 支气管扩张 重度COPD（FEV130%） 肺囊性纤维化，肺间质纤维化 既往

24、曾经分离出铜绿假单孢菌定植患者 人工气道、机械通气患者 联合用药，治疗10-14天,厌氧菌感染高危因素,存在误吸或误吸高危因素 发病前醉酒、呕吐史 神志障碍、饮水进食呛咳 气管插管过程中误吸 口腔卫生不佳 痰液恶臭 肺炎位于上叶后段、下叶后基底段，并有肺脓肿形成,金葡菌感染高危因素,糖尿病、头部外伤 急性呼吸道传染病后 长期应用抗生素或免疫机能受抑制患者 ICU发生的肺炎 肺炎进展快，全身症状重 多发肺脓肿 最终确诊依靠培养,明确病原菌的抗菌素治疗,根据细菌培养结果和药敏选择抗菌素 选用MIC值低的抗菌素 正确留取痰标本 结合临床表现判断培养的准确性 如培养和药敏结果与临床治疗反应不 符，以临

25、床为准,培养结果判定,合格痰标本：鳞状上皮细胞25个/低倍视野,或二者比例1:2.5 确定感染：血或胸液培养到病原菌;经纤维支气管镜或人工气道吸引的标本培养到病原菌浓度105cfu/mL(半定量培养+)、支气管肺泡灌洗液(BALF)标本104 cfu/mL(+)、防污染毛刷样本(PSB)或防污染标本103 cfu/mL(+);呼吸道标本培养到肺炎支原体或血清抗体滴度呈4倍增高;血清肺炎在原体抗体滴度呈4倍或4倍以上增高;血清嗜肺军团菌直接荧光抗体阳性且抗体滴度4倍升高。,培养结果判定,有意义 合格痰标本培养优势菌中度以上生长(+);合格痰标本少量生长,但与徐片镜检结果一致(肺炎链球菌、流感嗜血

26、杆菌、卡他莫拉菌);入院3天内多次培养到相同细菌;血清肺炎衣原体抗体滴度增高1:32;血清嗜肺军团菌试管凝集试验抗体滴度一次升高达1:320或间接荧光试验1:256或4倍增高达1:128。 无意义 痰培养有上呼吸道正常菌群的细菌(如草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等);痰培养为多种病原菌少量(+)生长;不符合以上两标准中的任何一项。,特殊病原菌的抗菌素治疗,绿脓杆菌： 联合用药，治疗10-14天： 抗绿脓杆菌内酰胺类或 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂 +氨基糖苷类 碳青霉烯类 或抗绿脓喹诺酮 厌氧菌：甲硝唑、克林霉素 军团菌：大环内酯类，呼吸喹诺酮类，利福平 不动杆菌：碳青霉烯类

27、， 他唑巴坦的复合制剂, 可联合氨基糖苷类抗生素,特殊病原菌的抗菌素治疗,MRSA：糖肽类;可联用利福平/磺胺 青霉素中介肺炎链球菌：二或三代头孢菌素 青霉素耐药肺炎链球菌：万古霉素，去甲万古 产ESBL肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌：碳青霉烯类； 头孢他定和头孢吡肟可能有效 产AMPC酶肠杆菌属细菌：头孢吡肟，碳青霉烯； 肠球菌：万古霉素，去甲万古 嗜麦芽窄食单孢菌：磺胺类，替卡西林-棒酸,联合用药指征：,病原菌未查明的严重感染 单一抗生素不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染 需长程治疗，但病原菌易产生耐药的感染 药

28、物联合作用以减少副作用,抗菌素疗程,治疗有效：指3-5天内临床改善，尤其氧合指数改善，胸片不一定好转。 一般病原菌且对治疗反应良好：体温正常后3-5天或共7-10天 铜绿假单孢菌：10-14天 军团菌：14-21天 肺脓肿：3-4周或胸片炎症基本吸收 序贯治疗：临床症状好转后及时更换为口服抗菌素进行序贯治疗,补充-两个概念,ESBL（超广谱-内酰胺酶）：指G-杆菌所产生的对几乎所有-内酰胺均可灭活的-内酰胺酶。但不能灭活碳青霉烯类。 质粒介导，-内酰胺酶抑制剂有效。多见于肺炎肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌。 AMPC酶：染色体介导，四代头孢和碳青霉烯类敏感， -内酰胺酶抑制剂无效。多见于肠杆菌科细菌。,谢 谢 大 家,