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1、抗菌药物概述,人类漫长的发展史 人类与病原体的斗争史,1348年 欧洲 “黑死病” 15世纪 梅毒大流行 1918年 西班牙大流感 ,荒芜的田野无人耕耘, 洞开的酒窖无人问津, 无主的奶牛在大街上闲逛, 很多船只在开出港口以后, 船员全体死亡, 只剩下空荡荡的“幽灵船”在海上飘荡,屡战屡败 屡败屡战,近百年，抗菌药物的诞生及应用使人类在对病原体的作战中成了胜利者。,病原体“适者生存，以变应变” 抗菌药物滥用现象严重,回到抗菌药物出现之前的黑暗时代,英国细菌学家 H.W. Florey,澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里,案例1:,2006年3月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生给他
2、用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。 细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。医生分析，这是由于长期不合理使用抗生素造成的后果因为他有一个特别的生活习惯。,患者每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都要吃两粒抗生素，天天吃，日积月累，最后就出了问题。,案例2：基层医院的例子（1）,某社区卫生服务站接待一患咽炎患者，患者仅有咽痛，不发烧，肺部也无阳性体征。既往有慢性咽炎史。 医生开出头孢曲松2克，2/日静脉点滴，连续使用7天。,案例3：基层医院的例子（2）,一位女性患者因颈椎病来社区站就诊，医生给予头孢拉啶3克，2/日静脉点滴，连续
3、使用10天。医生告知疼痛就是发炎，给予头孢拉啶的目的是为了消炎。,抗菌药物概述,化学治疗（chemotherapy） 应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称化学治疗简称化疗 病原体包括细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞 化疗药物：化疗过程中所用药物,抗微生物药：抗菌药、抗真菌药、 抗寄生虫药 抗肿瘤药,化疗药物,包括,抗病毒药,一.基本概念,抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。 化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)：用于治疗病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒）寄生虫以及恶性肿瘤
4、细胞所致疾病的药物，简称化疗药。 抗生素（antibiotic agents）：微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它病原微生物的产物。,一.基本概念,抗菌谱（antibacterial spectrum）：药物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及其它病原虫等也有抑制作用。 抗菌活性（antibacterial activity）：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。 抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物。 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物。,一.基本概念,抗菌活性评价指标 最低
5、抑菌浓度(minimal inhibitory concentration MIC) 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 MIC9032mg/L 耐药 最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration MBC) 能够杀灭(99.9%)培养基中细菌的最低浓度。,一.基本概念,化疗指数（chemotherapeutic index，CI） 是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。可用CI = LD50 / ED50或LD5 / ED95表示。一般情况下化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，用药越安全。 抗菌后效应（postantibiotic eff
6、ect） 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制效应。,二.抗菌药物作用机制,细菌结构,荚膜 保护层 增强致病力，抵抗吞噬。 细胞壁：特殊保护层 鞭毛：细胞运动器官 性菌毛和质粒：是形成遗传耐药和变异的部分。 核糖体：合成蛋白质,2.1 抑制细菌细胞壁的合成,抑制细胞壁合成的不同阶段，使得细胞壁合成受阻。,G-菌,G+菌,2.2 增加细胞膜的通透性,氨基糖苷类- 通过离子吸附作用。 多烯类（两性霉素B，制霉菌素）- 选择地与真菌胞膜中的麦角固醇结合形成孔道。 咪唑类（咪康唑、酮康唑）抑制真菌的细胞色素P450依赖性的14-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻。 如多粘菌素-
7、选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂结合。,氨基糖苷类 - 蛋白质合成全过程抑制药。 四环素类 -30S 亚基抑制药。 氯霉素 林可霉素类 50S 亚基抑制药 大环内酯类,2.3 抑制蛋白质的合成,2.4 抑制核酸(DNA/RNA)合成,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 利福平（RFP） 抑制DNA依赖的RNA多聚酶,2.5 影响叶酸代谢,利福霉素,(干扰核酸代谢),三、 细菌的耐药性及机制,与药物多次接触对药物的敏感性,固有耐药性 获得耐药性,耐药性,1、耐药性（抗药性）：指细菌多次接触抗菌药物后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物疗效降低或无效。,1.产生灭活酶-抗菌药物失效 水解酶： -内酰胺酶 (
8、由染色体和质粒介导） 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,3.2 细菌耐药性产生机制,3.1 细菌耐药性产生机制,2.改变靶位结构-抗菌药不易与细菌结合 （1）改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌,是由于RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。(亲和力低） （2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白亚型，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。,3.1 细菌耐药性产生机制,3. 降低细胞膜的通透性-药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药。 4. 改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。 5. 主动流出作用-抗菌药浓度下降 喹诺酮类 外排蛋白系统 大环内酯类等 泵出菌体外 （细菌细胞膜上）,抗菌药物分类,根据药物的化学结构与用途，通常分为： （一）-内酰胺类抗生素 （二）氨基苷类抗生素 （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药 （七）抗真菌药与抗病毒药,