实验研究vv 6.ppt

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1、实 验 流 行 病 学 （Experimental Epidemiology） 李十月,实验是验证假设的最好方法,第一节 概 述 一 简史 二 实验的概念 三 实验流行病学研究的基本原则 四 实验流行病学研究的分类,一 简 史 1919年 实验流行病学方法 英国Topley 动物群感染模型 英国的Wilson和Greenwood 德国的Neufeld 美国的Webster,18世纪 经典的人群流行病学实验研究 James Lind vitC与坏血病 George Baker 铅与腹绞痛 Golderger vitB与糙皮病,1955年 Salk进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验(46万

2、),1979年前后 中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experiment）,Topley的动物实验,原理：某些因素保持不变，变动其他因素，观察所发生的情况。 他们用纯种小鼠做实验动物，并用小鼠自然易患的三种疾病作研究，即巴斯德氏菌病，一种细菌性呼吸道疾病，鼠伤寒，一种细菌性肠道病和鼠痘，一种病毒病。他们可经直接接触在鼠间传播。,观察从间断接触改为连续接触的影响,感染小鼠25只和正常小鼠100只放入笼中，每笼一鼠 每周一、三、五将这些小鼠聚集在一个大笼中 每次聚集四小时 聚集之日，加进正常小

3、鼠两只,观察分散对一个感染鼠群的影响,将感染的鼠群分散为数量不等的小组对该鼠群发病的影响,鼠群分散后不加进新鼠。 实验的方法和结果如下：,开始流行时： 将100只的鼠群分为4组，对流行的影响不大; 将鼠群分为10小组，后者的死亡率要比前者对照小鼠的死亡率低得多 流行已传开： 将鼠群分组，即使所分的鼠群较多，对流行的影响也不大 感染持续传播时： 将每鼠置于单个鼠笼中，这些鼠的平均死亡率要比留在鼠群中其他同龄鼠的死亡率低。,上述实验得出 动物群分散为数量相当小的组，可影响流行过程； 分散为数量较大的组，对流行过程影响不大； 分散时所处的流行阶段也有一定的作用。,观察“组队组”的感染,一组已感染的小

4、鼠与另一组正常小鼠接触一段时间 把正常组小鼠移开并与另一组正常鼠接触 感染从前一组传到另一组，接触过程就会持续下去,实验的结果 鼠伤寒或巴斯德氏菌病未能持续传播三组以上。,当时未用鼠痘病毒做这个实验，他们认为各组鼠的数量大一些，或组间接触的时间长一些也许能够观察到感染可持续传播超过三个组。 实验说明有效接触感染因素在感染传播中所起的作用,第一节 概述简史,Goldberger 关于糙皮病的研究,Goldberger的人群实验主要分为两个方面： 用限制性膳食（低蛋白质）引起人体糙皮病 用改良膳食（增加动物蛋白质）治愈和预防人体糙皮病,防治实验,诱发试验,Goldberger的结论： 糙皮病可以通

5、过适当的膳食来预防，而无需其他因素（如卫生状况）干预。 根据富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及流行病学观察结果，提示食物因素为新鲜动物蛋白。 该实验研究中可能是鲜肉和牛奶起了保护作用，即它们提供了糙皮病预防因子。,观察： 对自然现象或过程的“袖手旁观”。 实验： 对研究对象有所“介入”或“安排”； 在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。,二 概 念,实验流行病： 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性

6、研究方法。,未加任何干预措施,实验研究,调查研究,实验研究与调查研究的主要区别,主动加干预措施,对照的原则 随机的原则 盲法的原则 重复的原则,三 基 本 原 则,按研究场所划分 现场试验（field trial） 临床试验（clinical trial） 按所具备设计的基本特征划分 真实验（true experiment） 类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment）,四 分 类,现场试验（field trial）,个体试验,社区试验,个体分组试验研究的结构示意图,研究对象 （未患病者）,实验组 (干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,现场随机对

7、照试验研究的结构示意图,选择社区,测定基线值，建立监测系统,随机选择实验组和对照组,对照组（无干预） 实验组（有干预）,迁移,继续监测,迁移,失访（结局不知）,失访（结局不知）,结局可知,临床试验研究的结构示意图,临床试验（clinical trial）,研究对象 （病人）,实验组 (干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,真实验（true experiment）,具备这四个基本特征的实验称为真实验,前瞻性研究 施加一种或多种干预措施 对象必须是来自一个总体的随机抽样人群 平行的实验组和对照组,类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment）,不设对照组

8、,设对照组,优 点,不存在回忆误差带来的信息偏倚 研究对象来自同一总体的随机抽样样本，且随机分为实验组和对照组，均衡性好 实验组和对照组同步比较，最终作出肯定性的结论，因而检验假设的能力比队列研究强 有助于了解疾病自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系,缺 点,要求高、控制严、难度大 研究费时间、费人力、花费高 受干预措施适用范围约束，影响结果推论到总体 依从性不易做得很好，影响实验效应的评价 长期的随访造成的失访难以避免 涉及医德问题,第二节 临床试验的定义及特征,临床试验（clinical trial）是按实验法，运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗

9、措施，不给后者这各措施或给以安慰剂，经过一段时间后评价两措施产生的效应，目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。,一 定 义,认证强度高 前瞻性研究 人道主义原则 有依从性问题 实施复杂,二 特征,治疗研究 诊断研究 筛检研究 预后研究 病因研究,主 要 用 途,第三节 临床试验设计的组成部分,一、研究因素 1、研究因素的性质 2、研究因素的强度 3、研究因素的实施方法,二、研究对象 （一）、研究对象的概念 1、目标人群 2、源人群 3、合格人群 4、研究对象,应根据国际疾病分类和全国性学术会议规定的诊断标准来选择患者。设计时还应规定排除标准，即有些患者虽符合诊断标准，但仍不能选作研究对

10、象。如该患者同时患另一种可影响本试验效果的疾病时，就不宜选作研究对象。此外，选中的患者也不宜同时患其他病情险恶的疾病，因为这样的患者可在研究过程中死亡或因病情恶化而被迫退出。再者已知研究对象对药物有不良反应时也不应将之选入。,（二）研究对象的标准,1入选的研究对象确能从科研中受益。 2研究对象的代表性要求选入的研究对象在病型、病情以及年龄、性别等方面具备某病的特征，即代表性强。 3、选择预期发病率高的人群作做研究对象 4选择依从性好的患者作研究对象以获得准确的结果， 5志愿者（volunteer）选作研究对象的问题值得商榷。即志愿者多有难言的苦衷，如经济困难或自身患病求医心切等。这些均可对研究

11、结果产生影响，甚至可出现假阳性应答。再者，志愿者代表性差。,（三）选择研究对象时应注意的其他事项,（四）样本量确定,1、估计样本含量的决定因素 （1）试验中所用的研究因素的有效率。有效率越高，样本量就可少些，反之就要多些。 （2）临床试验设计要求的精确度。要求的精确度越高，样本量就要多，反之就可少些。 （3）第一型（）错误出现的概率，即出现假阳性错误的概率。如将无效的研究因素错误地判断为有效的危险率，以表示。水平由研究人员自行确定，通常取0.05或0.01。取0.01时，所需的观察人数比0.05时为多，即要求的显著性水平越高，样本量就越多。 （4）第二型（）错误出现的概率，即出现假阴性错误的概

12、率。如将有效的研究因素错误地判断为无效的概率，以表示。水平也由研究人员自行确定，一般取为0.2、0.1或0.05。1-称把握度，即有80%、90%或95%的把握度。若将把握度订得高些，样本量就应多些。,2、样本含量计算,查表法:,附表1 两样本率比较时所需样本含量（单侧） 上行：=0.05,1-=0.80 中行：=0.05,1-=0.90 下行：=0.05,1-=0.95,附表2 两样本率比较时所需样本含量（双侧） 上行：=0.05,1-=0.80 中行：=0.05,1-=0.90 下行：=0.05,1-=0.95,附表3 配对比较(t检验)时所需样本含量,三、效应指标 （一）选择效应指标要点

13、 1指标的关联性 2指标的客观性 3指标的灵敏性 4指标的特异性,（二）指标的分类 1、计数指标 2、计量指标 3、等级资料或半计量资料 （三）指标的数量,（四）增强主观指标客观性的方法 在这方面目前的主要方法是为了消除研究对象心理因素的影响将研究对象随机分组。为了克服研究人员主观因素的影响使对照组服安慰剂，观察时可采用盲法。 使用等级指标时，为了减少观察人员主观因素的影响，并使其有章可循，研究人员应对每个等级制订具体的，明确的判定标准。 （五）制订效应指标观察常规 试验设计阶段研究人员制订效应指标具体的观察方法，如观察标准、观察次数、各次间隔和观察期限，还应制订记录表格和登记方法。,第四节

14、临床试验设计原则,一、对照原则 （一）设置对照的意义 1科学地评定药物疗效 2排除非研究因素对疗效的影响 3确定治疗的毒副反应的可靠方法,不能预知的结局 霍桑效应（Hawthorne effect） 安慰剂效应（placebo effect） 潜在的未知因素的影响,设立对照原因,（二）对照的类型 1随机同期对照（randomized control） 这种对照类型的优点首先从理论上讲可使研究组和对照组外的因素，如临床特征、预后和其他因素在两组间可比。其次是能消除研究人员或患者在患者分组上的主观因素，即消除了选择偏倚。第三是应用统计学方法来比较两组疗效时，这种类型更适宜于作卡方检验和t检验，而不

15、需要用其他方法来校正。这种对照类型的缺点是一项试验需要较多的患者，因有一半患者充当对照。此外，还涉及医德问题。应当说明，并不是所有的临床疗效评价都要随机对照这种方法。 2非随机同期对照（non-randomized concurrent control） 这种类型的临床试验设计是由主管的医师实施分配，或在协作科研中按不同医院加以分组，即一所医院作为对照组，依然实施现行疗法，而另一所医院作为研究组推行新疗法。经过一段时间后比较两组的疗效。这种设置对照的方法简便易行，也易为患者和医师接受。主要缺点是不同医院收治的患者在基本临床特征与主要预后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使临床试验的结论产生偏倚。

16、,3历史性对照（historical control） 此型对照是一组患者（研究组）接受新疗法，将其疗效与以前某个时间用某种方法治疗的同类型患者（对照组）的疗效加以比较。此型对照的优点是：易为患者接受，也符合医德；省钱、省时间。其缺点是：不少不少文献缺乏研究对象有关特征的记载，有的医院病历资料残缺不全，难以判断对比两组是否可比；由于科学的进展，诊断手段的改进，使得一些轻型或不典型患者得到早期诊断，再加上护理技术的进步，使得对比两组疗效上的差别并不完全反映不同疗法的差异，从而使研究结论不正确。 4交叉对照（cross over design） 整个设计分为两个阶段。先将研究对象随机分为研究组（A

17、组）和对照组（B组）。第一阶段研究组接受治疗，对照组接受安慰剂。此阶段结束后，两组患者均休息（洗脱，停药）一段时间。之后再进入试验第二阶段，但两组在接受治疗措施上对调；如图所示。,5、安慰剂对照 6、空白对照 7、自身对照,二、随机化原则,简单随机分组（simple randomization）,分层随机分组（stratified randomization）,区组随机分组（cluster randomization）,（一）随机分组目的 （二）随机分组方法：,例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如

18、下：,简单随机分组（simple randomization）,优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。 缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。 因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。 但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。,分层随机分组（stratified randomization）,例如：根据实验研究要求， 将年龄分成3层，即04岁、59岁、1014岁； 性别分成2层，即男性、女性； 种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。 共计分成18层，每层研究对象随机分成4组， 即甲乙乙甲、 乙甲乙甲、 甲乙甲乙、 乙甲甲乙等组。,优点:增加组间均衡性，提高实验效率 缺

19、点:分组前需要有一个完整的研究对象名单 这一点上具有简单随机分组同样的缺点,区组随机分化（block randomization）,优点:保证每组在人数相同,三、重复的原则 保证一定量样本。,四、盲法原则,单盲（single blind） 研究对象不知分组情况 双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind） 研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况,常用临床试验设计类型 1、随机同期对照设计 随机、同期、同地、对照,2、同期非随机对照设计 3、历史性对照设计 4、交叉对照设计,5、序贯试验设计 1）、概念 2）、条件：获结果快、单指标试验、根

20、据逐一试验结果可对样本量进行增减。 3)、设计类型,4）、序贯试验的一般程序,以下例说明序贯试验的一般程序。 比较丙氯啦嗪（prochlorporazine）与对照药对精神抑郁症的治疗效果。病人服丙氯啦嗪（以P表示）一周，服对照药（C）一周，次序随机安排。两周以后由病人自己判断哪一周情况较好。可能出现四种情况：P优于C记作SF，P劣于C记作FS，二者均优记作SS，二者均差记作FF。SS和FF略去不计，只比较不同对。具体步骤如下：,（一）规定检验标准 1、规定值：为SF数与总的不同对子数的比值。 SF/（SFFS） 我们可以规定SF是FS的4倍时（即SF：FS4：1）或FS是SF的4倍时（即FS

21、：SF4：1）分别为P优于C或P劣于C。 2、规定假阳性率和假阴性率。例如规定0.05，0.05。所谓=0.05，即P与C效果相同时，错误判断检验出P比C好或C比P好结论的可能性为0.05。 其中：,该三个参数可在有关统计学书中查“质反应双向序贯试验用表”而获得。四条直线方程为： Uy=5.2480.322n Ly=5.2480.322n,My=4.2850.322n,My=4.2850.322n,（二）作序贯检验图：（图9- 7 ）,（三）、画实验线 在划实验线时只计不同对，“同对”除外。 表9-13 丙氯啦嗪（P）与对照药（C）效果比较（不能区别者已除外）,实验至第14不同对时，试验线触及

22、上线，因此结论为丙氯啦嗪优于对照。这个结论的假阳性概率不超过5。（表9-13）,5）、关于值,值是设计者选择的参数，标志着试验的敏感度。在临床药物试验中，一般将试药与已知对照药进行配对比较。如果已知对照药的有效率为P1，则： 例如，已知对照药的有效率P160，试验者用0.8进行检验（即SF：FS4：1），则P285.7。这意味着试药的有效率必须达到85.7才认为优于对照药，否则为两药差别无显著意义。即0.8时，能鉴别25.7（85.7560）的疗效差别。 如果用0.75进行检验（即SF：FS3：1），此时P281.8，即0.75时，能鉴别21.8的疗效差别。,由此可见，值越小，对试验疗效要求越

23、低，灵敏度越大，检验的鉴别能力较高。同时需要的样本数要多，序贯图中两条线距离较远。如抗癌药，即使效果差些也不希望漏掉它，值可定小些。反之，如果问题已基本解决了，希望找出更好的药物，值可定大些。 也可以反过来求。如已知对照有效率为60，要求试药的有效率为85才认为其优于对照，则：,有效率（effective rate）,第五节 临床试验的结果评价 一、临床试验效果的主要评价指标,治愈率（cure rate）,病死率（case fatality rate）,生存率（survival rate） 保护率（protective rate） 效果指数 （ index of effectiveness ）

24、,有效率（effective rate）,治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数,治愈率（cure rate）,第二节 现场试验研究资料收集与分析,生存率（survival rate）,病死率（case fatality rate）,第二节 现场试验研究资料收集与分析,保护率 （protective rate，PR）,n1、n2分别为对照组、实验组人数 P1、P2分别为对照组、实验组发病率 Q1=1- P1，Q2=1- P2,第二节 现场试验研究资料收集与分析,效果指数(index of effectiveness, IE),抗体阳性率,抗体几何平均滴度（GMT）,C：编码滴度为零时，血清稀释倍

25、数之倒数。 M: 编码滴度之算术均数。,第二节 现场试验研究资料收集与分析,或,治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价 考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价,第二节 现场试验研究资料收集与分析,必须具有科学依据 公平选择研究对象 获得社区知情同意 对照组选择和“善后”处理 较长试验期限导致“延误”问题,伦 理 问 题,第二节 现场试验研究-伦理问题,临床依从性,注 意 问 题,临床不一致性,安慰剂效应,向均数回归,第三节 临床随机对照试验注意问题,二、临床试验的评价标准 1、防治效果的结论是否从随机对照临床试验中获得 2、是否报道了

26、全部的临床结果 3、应详细介绍研究对象的情况 4、是否同时考虑临床意义和统计学意义 5、防治措施的实用性 6、论文结论中是否包括了全部研究对象,临床研究报告的结构和内容体例格式,1题目封页 2概述 3内容目录 4名词缩写和定义 5伦理学 51伦理委员会（IEC）或研究评价机构（IRB） 52实施本研究过程中的伦理 53受试者须知和知情同意书 6研究人员和研究管理结构 7引言 8研究目的,9研究计划 91研究设计和研究计划一描述 92对研究设计的讨论，包括如何选择对照组 93研究人群的选择 931入选标准 932排除标准 933从治疗或评价中剔除受试者标准 94治疗 941治疗的给药方案 942

27、研究药物的描述 943受试者分配到治疗组的方 944研究中所用剂量选择概述 945每个受试者的剂量选择和给药时间 946盲法 947进入试验前和试验期间的相伴用药 948治疗依从性,95有效性和安全性变 951有效性和安全性变量评价及时间流程 952 测定方法的合理性 953 主要有效性变量 954 药物浓度的测定 96数据的质量保证 97设计书中计划的统计学方法和样本大小 971统计和分析 972样本大小 98实施过程中研究计划或分析计划的改变,10研究 101受试者的配置 102偏离方案的受试者情 11有效性评价 111所分析的数据集 112人口学和其他基线特征 113治疗依从性的度量,1

28、14有效性结果和受试者数据列表 1141有效性分 1142统计分析 11421调节协方差 11422退出者或缺失数据处理 11423中期分析和数据监控 11424多中心研究 11425多重比较多重性 11426受试者的有效性“子集“（subset） 11427证明等效性的阳性对照研究 11428亚组检查 1143受试者反应数据列表 1144药物剂量，药物浓度及与反应的关系 1145药物一药物和药物一疾病相互作用 1146按受试者列出数据 1147有效性结论,12安全性评价 121暴露程度 122不良反应事件 1221不良反应事件的简述 1222不良事件总表 1223木良事件分 1224不良事件

29、详细列表（按研究人员和治疗组） 123死亡，其他严重不良事件，其他有意义的不良事件 1231死亡，其他严重不良事件，其他有意义的不良事件列表 12311死亡 12312其他严重不良事件 12313其他有意义的不良事件 1232死亡，其他严重不良事件，其他有意义的不良事件的描述 1233死亡，其他严重不良事件，其他有意义的不良事件的分析和讨论,124临床实验室评价 1241按受试者列出实验室测定值和异常的实验室值 1242实验室参数评价 12421试验中不同事件的实验室测定值 12422（各治疗组）个体受试者的实验室值变化 12423有临床意义的异常值的受试者 125生命指征，体检发现和其他有关

30、安全性的观察 126安全性结论 13讨论和结论 14在前面没有列人的有关图、表 141人口学数据 142有效性数据,143安全性数据（摘要） 1431不良事 1432死亡，其他严重木良事件，其他有意义的不良事件列表 1433死亡，其他严重不良事件，其他有意义的不良事件的描述 1434异常实验室测定值（每个受试者） 15参考文献 16附件 161研究资料 1611试验方案和试验方案修改 1612病例报告表（该试验的特殊部分） 1613 EIC或IRB的成员姓名，受试者须知和知情同意书样本 16l4主要研究人员和其他重要参加者的简历或与完成该临床试验有关的培训和经验,1615主要研究人员或协调研究

31、员或申办者方的医学代表签字 1616当试验药品不是同一批号时，列出接受各批药物的受试者名单 1617随机程序和受试者编码 1618稽查员证明书 1619统计方法文件 16110所用的实验室间的标准化程序和质量保证程 16111根据本研究发表的出版物 16112在报告中所参考的重要出版物 162（受试者）数据列表 1621中途退出（受试者 1622违反试验设计（受试者） 1623从有效性分析剔除的对象 1624人口学数据 1625依从性和人变药物浓度数据（如果有） 1626个体有效性反应数据 1627木良事件列表（每个受试者） 1628根据主管部门要求，提供个体实验室测定值,163病例报告表 1631死亡（受试者）的全套病例报告表；其他严重不良事件和中途退出（受试者）的不良事件报告表（AE） 1632其他病例报告表 164各种（受试者）数据列表（归档列表）。,耶! 下课喽， 吃饭去哦!,谢谢！,