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1、第五章 氯霉素的生产工艺,内 容,1 概述 2 合成路线及其选择 3 氯霉素及其中间体的生产工艺原理及其过程 4 综合利用与三废处理,第一节 概 述,氯霉素,氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。对多种厌氧菌感染有效，也可用于立克次体感染。,氯霉素的结构名称,化学名称为D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-(hydroxymethyl)-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichloroacetamide。,简介,氯霉素,药理性质(1),抗菌谱： 1）伤寒杆菌、痢疾杆
2、菌、脑膜炎球 菌、肺炎球菌等感染； 2）对多种厌氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次体感染。,简介,氯霉素,不良反应,1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血 2）长期应用可引起二重感染。 3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰婴综合症。,简介,氯霉素,氯霉素理化性质,白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末， 味苦。 熔点149153。 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。 比旋度25D+18.521.5(无水乙醇)。,简介,氯霉素,氯霉素于1947年从委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)培养液中获得, 目前用合成的方法得到. 中国科学家沈家祥和邢其毅
3、为氯霉素的工业化生产做出了重要贡献,近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定的限制。但是，其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，依然是一个不可替代的抗生素品种。,第二节 合成路线及其选择,合成分析：,一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线,路线1：,以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线。,（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线,路线评价： 优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。 缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。,路线2：以
4、对硝基肉桂醇的合成路线,评价：本路线使用符合立体构型 要求的反式对硝基肉桂醇为中间体 合成步骤不多，各步收率不低 是一条有发展前途的合成路线。,（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线,评价：最后引入硝基，需要在低温下 进行，需要制冷设备，这是其缺点。,二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线,（一）以乙苯为原料的合成路线,1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线,评价：起始原料价廉易 得，各步反应收率较高，技术条件要求不高。 缺点：合成步骤较多， 产生大量的中间体及副 产物。,2、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线,评价：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留
5、在 母液中，可省去分离步骤。 缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。,（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线,1. 从苯乙烯出发经a-羟基苯乙胺的合成路线,评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率 较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。 缺点：胺化一步收率不够理想。,2. 从苯乙烯出发制成-卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线,评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发 少了3步反应。 缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。,小结： 氯霉素的合成路线中有工业价值的中间体甚多。 本章将对以乙苯为
6、原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺原理分节叙述。,第三节 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程,一、对硝基乙苯的制备,1. 工艺原理,讨论：可能的副产物有哪些？,副产物分析：,副产物：二硝基乙苯酚,2. 反应条件及影响因素 (1).温度对反应的影响 温度控制在40-45, 要有良好的搅拌和冷却措施. (2).配料比 乙苯:硝酸=1:1.05（接近理论量）,3. 工艺过程 (1).混酸的配制 将水加入到92%的浓硫酸中, 不断搅拌及冷却, 至35以下, 继续加96%的硝酸, 使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度.,(2). 反应过程 铸铁硝化锅中, 先加入乙苯, 降温至28, 滴加混酸, 控温30-35
7、, 之后升温至40-45, 搅拌保温1h, 冷却至20, 静置分层.,(3). 产品分离 硝化反应结束后, 冷却至20, 静置分层, 分去下层废酸, 用水洗去硝化产物中的残留酸, 再用碱洗去酚类, 最后用水洗去残留碱, 送往蒸馏岗位. 将水及未反应的乙苯减压蒸出, 余下的部分送往高效分馏塔, 压力5.3103Pa以下, 塔顶馏出邻硝基乙苯, 塔底的高沸物再进行一次减压蒸馏, 得对硝基乙苯.,二、对硝基苯乙酮的制备,1、工艺原理,2. 工艺过程 醋酸锰的制法: CaCO3和10%的醋酸锰溶液混匀, 发生吸附, 过滤, 干燥得到. 硬脂酸钴的制法: 硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中, 析出硬脂酸钴
8、的沉淀, 洗去NO3-,干燥得到. 催化剂用量: 硬脂酸钴, 醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分之五. 反应温度: 升温到150激发反应, 反应开始后, 维持135反应. 对硝基苯甲酸的去除: Na2CO3溶液洗.,第四节 对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮的生产 工艺原理及其过程,一. 对硝基-溴代苯乙酮的制备,1. 工艺原理,讨论：反应机理如何分析？,反应历程,2.工艺过程: 溴化罐中加入对硝基苯乙酮和氯苯(含水量低于0.2%), 搅拌下加少量溴素(全量的2-3%). 红棕色的溴素颜色消失时, 表示反应开始. 保温271, 逐渐加入其余的溴素. 加溴素时产生的溴化氢用真空抽出, 以水吸收, 制成氢溴酸
9、. 溴素加完后继续反应1h, 升温至35-37, 通压缩空气排除反应液中的溴化氢. 静置半小时, 将澄清的反应液进行下一步成盐反应, 罐底残液用氯苯洗涤、套用.,二. 对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐的制备,工艺过程: 将对硝基-溴代苯乙酮的氯苯溶液加入干燥的反应罐中, 搅拌下加入六次甲基四胺, 3338反应1h. 成盐的产物无需过滤, 冷至1829, 直接应用于下步反应.,三. 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,讨论：为何不直接用 NH3进行氨化？,工艺过程: 将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中, 降温至7-9, 搅拌下加入“成盐物”, 成盐物转化成颗粒状, 停止搅拌, 分出氯苯. 氯苯经氯化钠干
10、燥, 循环使用. 加入乙醇, 32-34反应5h, 反应液中酸含量保持在2.5%左右. 反应完毕后, 分出二乙醇缩甲醛, 加适量水搅拌, 冷至-3, 离心分离, 得水解物.,四. 对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备,加料顺序,乙酰化试剂的选择,工艺过程: 反应釜中加水, 冷至0-3, 加入“水解物”, 将结晶块打碎成浆状, 加入乙酸酐, 搅拌均匀后, 再先慢后快加入38-40%的乙酸钠溶液. 在18-22反应1h, 反应液冷至10-13, 析出乙酰化物的结晶.,小结,五. 对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮的制备,工艺过程: 将乙酰化物加水调成糊状, pH=7,甲醇加入反应罐中, 升温至28-33, 加入
11、甲醛溶液, 随后加入乙酰化物及碳酸氢钠, pH=7.5.显微镜观察结晶的形状, 确认反应终点. 反应结束后, 降温至0-5, 离心过滤, 得到对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮.,第五节 氯霉素的生产工艺原理及其过程,一. DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备,工 艺,异丙醇铝的制备； 缩合反应，形成六元环过渡态； 还原反应，把羰基还原成仲醇基； 水解，把乙酰基除去； 氨基游离 。,二. DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分,工 艺,1）将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇” 加入拆分罐内，升温至5055，加入活性炭脱色，过滤。投入“氨基醇”消旋体，在压力2.1104Pa（160mmHg）以下搅拌加热，升温至全溶（约在6065），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至35，冷却，过滤，母液变为左旋。 2）将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入“氨基醇”消旋体，操作同上 。,三. 二氯乙酸甲酯的制备,四. 氯霉素的制备,工 艺,将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15过滤，洗涤、干燥，得到氯霉素成品。,思考题,