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1、,杨增博士,中国军事医学科学院,新技术的应用 与医学模式的转变,检测技术手段的来源,血压 血脂 血糖 吸烟 用药 人们担心和害怕的往往是自己知道和了解的 但了解多少？,人们更需要健康！ 而不仅仅是没有疾病,亚健康一个让人误解的概念,占据人群比例大 动态，关键阶段 缺乏特异性 与未病的关系 未病也是病，所以才有治未病 未病也需要分类 未病学的发展：未病专业、未病学院、未病中心等,病人看病的目的,减轻症状、提高生存质量 延长生存时间 这两个最简单的问题，其实医生、病人都没有去认真思考 前者较好，后者不明 其实没有达到目的,健康管理 体检的目的,生活水平的提高、物质的丰富，对健康提出更高的要求 生活
2、方式、生活环境的改变，健康状况发生改变：传染病慢性非传染性疾病 不再满足于没有病，而是追求更加健康 没有病健康，健康不能用排除法 健康、亚健康、疾病是动态的，健康、亚健康界定必须用直接法,传统技术与健康体检的矛盾日显尴尬,体检中心的设备与技术手段大多是传统的用于病人的 人们对于疾病以外的生理和病理过程知道的较少 无法检测、无法干预、无法预测使得花大价钱体检黯然失色 健康体检必须有新的理念、新的技术作为依托,未来健康体检技术的发展趋势,早期：功能性改变阶段，功能与结构 全面：各组织、脏器、系统、整体；疾病与风险；猝死的警示 快捷：能够很快报告检测结果，甚至即检即出 准确：能够确切反映机体的健康状
3、态，尽量减少误差 无创：尽量避免由于健康体检对机体造成额外的伤害 经济：价格必须尽量在体检者能够接受的范围内，便于推广 动态：健康状况是变化的，检查必须是动态的,一、 全自动动脉硬化检测系统,此动脉硬化非彼动脉硬化,动脉僵硬度与动脉粥样硬化 部位不同 发病机理不同 后果不同 检测手段不同,检测大动脉硬化的背景,导管、支架，冠脉搭桥等手段也没有取得理想效果 国外尸检结果显示：相当比例的冠心病人群，并没有发生冠脉的狭窄或堵塞；发生意外的部位大多也不在狭窄部 有相当比例的高血压、冠心病人群从未检测、从未治疗可以生存到高龄 大量证据表明，中小动脉上游的大动脉病变是多种疾病的病理基础,传统医学模式的弊端
4、,健康的人 亚健康的人 患病的人 干预的策略与结果 风险的大小 同一疾病的差异性 标准是什么？ 如何区分？ 猝死的警世：,动脉硬化早期诊断内皮损伤阶段,对心血管疾病死亡率的预测价值（预后1）,对死亡的强烈预测价值（预后2）,Guerin AP, et al.Circulation. 2001, 20;103(7):987-92.,MBP和PWV的变化。 在生存者中，主动脉PWV变化与血压变化平行，血压下降时PWV降低。 在死亡者中，血压下降，PWV仍然升高。可见，PWV是晚期肾病心血管死亡的重要预测因素。,是心血管死亡的最佳预测指标 （预后3）,高血压病人心血管危险的优势比,C-FPWV升高与
5、致死和非致死心血管事件发生的风险密切有关。在任何年龄水平 主动脉PWV都是心血管病死亡率的最佳预测指标。,Blacher J, et al. Hypertens, 1999; 33: 1111-1117,对脑血管疾病发病和死亡的预测价值（预后4）,通过PWV分析中风死亡的相关危险因素,与性别, 脉压和 平均血压 (收缩压和舒张压), hyperCT, 糖尿病的相关性 : 无统计学意义。,Laurent S et al., Stroke 2003,与糖尿病药物治疗,抗糖尿病药物影响主动脉PWV,Heart, 2005, 91: 589 94,该研究纳入181例血糖正常、有胰岛素抵抗的非洲裔美国人
6、，随机给予格列吡嗪（5mg/d），二甲双胍（500mg/d）或安慰剂治疗24个月。结果显示，接受格列吡嗪和二甲双胍治疗的患者（P值均 0.05），主动脉PWV显著增加，而安慰剂组PWV保持不变。,指导药物治疗,PWV与抗高血压治疗(喹那普利 /钙拮抗剂 /氯沙坦 ) 血压下降程度相同, 而PWV变化不同,新型降低PWV的药物,Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jan 30; 98(3): 1171-5,连续11次用药，每两天一次；药效可以维持39周,PWV是动脉硬化诊断的国际“金标准”,European Heart Journal，2006,动脉硬化检测的 国际专家
7、共识,二、无创中心动脉压检测技术,概念,中心动脉压（CAP）：主动脉根部受到的侧压力，以血压充盈压为基础，有节律的心室收缩射血和外周阻力共同形成。包括中心动脉收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、脉压（CPP）。 种种研究显示，CAP 的价值由于外周血压测量 有证据表明中心动脉PP的增高是发生心血管危险的最强预报因子。,技术,有创 无创：波形分析 产品：SphygmoCor Px：无创中心动脉压测量的鼻祖和权威,对于血压测量的假设是心脏血压与袖带测量的血压相等。 Graph A 显示了这种假设的错误，特别是在收缩期. Graph B 显示如果采用 SphygmoCor 测量中心血压则会消除这种错
8、误 这是一个无创测量外周和中心动脉压的研究,Blood flow in arteries the dynamics & principles Aortic & Radial Pressure Differences,Pauca et al, Hypertension 2001; 38,932-937,Case #1: Variances in Cuff BP vs. Central BP,Research & Clinical Problems,两个病人（红色 & 蓝色 ） 外周袖带血压相同（140/80 ） 但是 两个病人的中心收缩压显著不同 结论：臂袖带血压不能充分反映收缩压 中心收缩压为
9、何不同？两个病人的动脉僵硬度不同 !,Case #2: Variances in Cuff BP vs. Central BP,同一病人 - 给药前 & 给药后 （三磷酸鸟苷，心绞痛） 外周袖带血压不变 但是 . 主动脉收缩压发生了很大变化 结论：管理心血管药物治疗需要主动脉血压数据 高血压、糖尿病、肾病、心衰 = 都需要心血管药物治疗,Research & Clinical Problems,若干参数,SphygmoCor可以根据升主动脉压力波计算以下参数： 左心室负荷 As 中心脉压 Pp 动脉状态下收缩后负荷 AIx 冠脉灌注压 冠脉灌注质量 Ad 射血时间 ED 心内膜下层活性率指数
10、SEVR 进一步，还可以更快和更容易无创提供所有中心脉压参数和关键的心功能参数 SphygmoCor 是心血管病人评价 & 管理的强大武器,29,29,多年，NIH-资助的3,520 例美国本土病人 一组高危人群 “中心动脉压比上臂血压更能强烈预测心血管事件” “当中心动脉压和上臂血压同时列入统计学研究模型时，上臂血压不再有统计学意义”,“中心动脉压比上臂血压更能直接反映心脏、冠脉和外周动脉的负荷，更能直接反映靶器官的损害和临床心血管疾病”,Roman MJ et al., Hypertension, 2007, 50:1-7,中心动脉压比外周血压更能预测事件的发生,30,中心动脉脉压比上臂血
11、压更能预测事件的发生,Roman, et al., Circulation. 2008;118:S_1157,最近研究的数据显示中心动脉脉压对于心血管事件的发生有一个确定的“阈值” ： 中心动脉脉压 50mmHG 时心血管事件发生率明显增高 上臂血压则没有观察到有类似的“阈值” 这是第一项有关中心上臂血压脉压与心血管事件发生的“阈值”研究，在过了阈值之后，心血管事件突然增加,Why measuring central BP? Central and peripheral BP are different,31,McEneiry et al, Hypertension. 2008:51:1-7,
12、“70% 有正常高值血压的人群的中心动脉压与一期高血压的血压重叠”,Men (n=3603),Women (n=3176),32,32,CAFE Study 2,000 patients Brachial BP controlled in both study arms One study arm had up to 30% CV events than the other arm At the end of the study, patients with a lower central pressure had a greater benefit,Williams B et al., Ci
13、rculation 2006; 113: 1213-25,药物治疗对中心动脉压的影响,CAFE研究,2005年11月3日,在美国心脏学会(AHA)年会上,Late Breaking Session发布了ASCOT最新的亚组研究CAFE(Conduit Artery Function Evaluation)结果,并于2006年3月7日正式发表在Circulation(2006,113;1213)上,这有助于解释以氨氯地平为基础的治疗方案优于以阿替洛尔为基础方案的原因。 CAFE研究的目的为:主要评估上述两种降压方案对中心动脉压(CAP)及外周肱动脉血压(PBP)的不同影响。评估CAP是否可作为心
14、血管事件的独立预测因素。,CAFE研究,该研究结果显示,两组降低肱动脉血压的幅度相似,阿替洛尔组的中心主动脉收缩压与中心主动脉脉压显著高于氨氯地平组,阿替洛尔组的中心主动脉输出动脉波(P1高度)显著高于氨氯地平组,阿替洛尔组的脉搏波增强和反射波在中心动脉压力波所占百分比显著大于氨氯地平组。 从ASCOT整体研究人群中随机选取2199例患者,其选取特征与整体ASCOT研究基线资料相匹配。 总事件数为305件。 结果表明：以氨氯地平为基础组在降低中心动脉压和脉压方面要优于以阿替洛尔为基础组,这恰好解释了两组的PBP降幅相似但氨氯地平组在减少心血管事件方面却明显优于阿替洛尔组的原因。,三、鹰演DDF
15、AO 全自动无创全身健康扫描系统,现代健康体检技术的先驱,全面：无与伦比，几百项指标同步检测，革命性的检测技术，几乎无遗漏的技术。PET？热成像？核磁？ 无创：无侵入检测 快捷：一例仅仅需要约5-8分钟 准确：与其他各种技术相互吻合率达80% 经济：检测一例约300-500元 无限量病例存储,原理,E.S.G. （体电图扫描技术: ElectroScanGraphy ）通过 6 个电极，在人体 22 个体区诱导一个 1.28 伏特的持续电刺激，电信号在人体组织内转化为离子流，依据离子流在阴、阳极间的极化运动，明确测量组织的电阻、电转导性、 PH 值、电压以及所穿过细胞膜的动作电位，形成全身各个
16、部位的三维图像。 是量子物理理论、神经生理学、现代医学、数学、统计学等多门学科的结晶。,总览,体重（BMI）,氧自由基和神经递质,植物神经、消化系统及代谢,植物神经功能亢进,脂质、电解质、间质血气、激素,脑部功能状态,用,发生腔隙性脑梗死,心脏功能,颈总动脉,肝脏,应用（一）,早期检测：可在各器官、组织、系统、代谢状态等处于功能性病变阶段即可发现，是迄今最全面的早期检测装置。 健康体检：全身进行健康筛查，全面评估健康状况，重点发现健康隐患。 健康状况追踪：对健康状态的变化进行有效评价。 全面筛查：全身健康扫描，尤其是对传统检测技术无法企及的部位和状态进行重点检测和评价。,应用（二）,检测应急、
17、补漏：对于传统方法无法检测、判断、诊断的病理状态、疑难杂症是一有力的工具。 药物疗效观察：通过观察用药前后机体、组织、器官、系统功能状态的变化，来判断药物的效应。 药物不良反应观察：药物不良反应对于个体有时具有很强的隐蔽性，通过DDFAO检测可以及时发现潜在的危害。,评价,与临床的区别：产品的针对性 指标：如转氨酶 阶段：糖尿病（糖、胰岛素、肝糖原）、肿瘤、胆囊炎 用药前后药效评价 药物不良反应评价 发展方向 仍然需要不断的数据积累 期望成为您的有力工具和手段,四、AGEs （终末糖基化 产物）与 AGE Reader,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,1992,1
18、993,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2005,Year,Pubmed 中AGE相关文献数量,背景,晚期糖基化终产物 advanced glycation endproducts AGEs 1912年，Maillard最早报道了AGEs的形成 这种反应最早被应用于食品工业，烤火鸡时对其进行的褐色处理 Maillard当时已经设想AGEs在糖尿病并发症中的重要作用。,AGEs形成过程,葡萄糖或其它醛糖和蛋白质的氨基基团发生非酶化学反应形成可逆的早期糖基化产物希夫碱(Schiff base) 这种希夫碱会重排成更稳定的
19、Amadori 型早期糖基化产物 然后经过一系列复杂的化学重排反应后形成不可逆的AGEs ，如22(22furoyl )24 (5)2(22furanyl )21H2imi2dazole ，它是AGEs 中能够产生荧光的主要化合物之一，测定其产生的荧光值就可以定量AGEs 的生成量。,AGE的其他形成过程,其他途径： 葡萄糖 羰基+蛋白质 AGE AGE-多肽 反应加速 随食物摄入,自身氧化,酶解,化学过程,病理作用,已经证明了AGEs在糖尿病并发症中发挥着重要作用 在人体的正常老化、动脉粥样硬化的退行性病变、心血管和肾脏的结构和功能的改变等过程中也具有重要作用 这种老化反应能够现状增加发病率
20、和死亡率。尽管反应机制复杂，但主要归因于AGEs的累积。,AGEs的作用机制,主要机制：通过细胞外基质原件来发挥作用。这种AGEs依赖性的变化增加血管的僵硬度和通透性，这些物质在细胞膜降解的下降，会增加其与血浆蛋白的结合，进一步加剧了AGEs的累积。例如：AGE修饰了血浆脂蛋白，会增加血管中低密度脂蛋白（LDL）的沉积，结果削弱了LDL受体介导的脂蛋白清除，加剧了炎症反应和动脉粥样硬化的发展。 第二主要机制：AGEs与之特异性的受体（RAGE）作用，尽管RAGE是第一个被认可的AGE受体，另外一个观点却把它认为是免疫球蛋白超家族成员中amulti配体的受体。通过与这种受体结合，AGEs诱导或持
21、续作用于细胞传导机制，产生了一组表面受体，如内皮黏附分子和细胞毒素（白细胞介素1，肿瘤坏死因子） 第三：AGE 的积聚也可直接作用于内皮的一氧化氮合成酶（eNOS）的产生，并因此导致内皮的功能失调，内皮的RAGE被认为是这种反应过程的关键因素,AGEs的检测,AGEs的荧光发射光波谱是440 nm，激发光波长为370 nm，被用来确定组织中AGE的含量。 例如，从皮肤组织中测量。生物化学和免疫化学分析可以同时测量荧光AGEs和非荧光AGEs 高效液相色谱HPLC被认为是特定AGE测量的“金标准”，但操作非常复杂，费用高昂，重复性差，限制了这种技术的普遍使用。 血液中的AGE和尿液中的AGE也不
22、能确切反应组织中AGEs的水平。,AGE的测量,原有方法 荧光测定法 最廉价 HPLC 精确 MS(表面增强激光解析离子化飞行时间质谱 ) 最精确 昂贵 ELISA 最有前途 不具可比性,不足： 有创（血液、皮肤） 血液不稳定 皮肤标本制备费时,无创测量开创AGEs检测的新纪元,荷兰DiagnOptics公司推出了全球第一台AGEs无创测量装置：自动荧光测量（AFR, AutoFluorescence Reader ）设备，可以无创快速测量AGEs 研究表明：AFR的皮肤自动荧光测量与健康人、糖尿病病人、透析病人在很大的年龄范围都有极高的相关性,Fig. 2. (A) The Autofluo
23、rescence Reader illuminates a skin surface with an excitation light source between 300 to 420 nm. Only light from the skin is measured with a spectrometer. (B) Various fluorescence spectrum results from different subjects: healthy subject (black line), diabetic patient without cardiovascular complic
24、ations (blue line), diabetic patient with peripheral artery occlusive disease (green line), hemodialysis patient with recent myocardial infarction (red line). I intensity (a.u.).,AGE-reader临床研究,糖尿病视网膜及神经病变 Skin Autofluorescence: a Tool to Identify Type 2 Diabetic Patients at Risk for Developing Reti
25、nopathy or Neuropathy，American Diabetes Association 2007 annual meeting Poster 结果： 前瞻性研究 皮肤自体荧光值与神经病变的发病率显著相关 对视网膜病变的发展未发现有意义的预警作用,AGE-reader临床研究,糖尿病心脏病死亡率 皮肤自体荧光值与失代偿性心脏病发生率强烈相关（OR=7.9），并与心脏病死亡率相关（OR=3.0）,Skin autlfluorescence is a strong predictor of cardiac mortality in diabetes，Diabetes Care 200
26、7, 30:107-112,AGE-reader临床研究,糖尿病心脏病死亡率 多因素分析显示： 与LDL、甘油三酯、糖化血红蛋白相 比，皮肤自体荧光值与心脏病发病率、死亡率关系更密切。,Skin autlfluorescence is a strong predictor of cardiac mortality in diabetes，Diabetes Care 2007, 30:107-112,AGE-reader临床研究,冠心病 Skin autofluorescence is elevated in patients with stable coronary artery diseas
27、e and is associated with serum levels of neopterin and the soluble receptor for advanced glycation end products.Atherosclerosis. 2007 May 11 结果： 冠心病患者皮肤自体荧光值较对照组增高， 支持氧化应激及炎症反应在冠心病发病中起作用的观点。,AGE-reader临床研究,血液透析 皮肤自体荧光值是终末期肾脏疾病死亡率独立的、强烈的预警因子。,Skin autofluorescence, a measure of cumulative metabolic stress and advanced glycation endproducts, predicts mortality in hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol 2005; 16:3687-93,携手共创美好明天,谢谢！,