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1、第十一章 免疫缺陷 （ Immunodeficiency disease, IDD ）,11.1 免疫缺陷,11.1.1 免疫缺陷的概念,免疫系统任何一个成分在发生和成熟过程中的缺失或功能不全而导致功能障碍所引起的疾病。,11.1.2 分 类,1.原发性(PIDD)和继发性(SIDD) 继发性发生在其他疾病基础上或理化因素、营养障碍所引起的免疫系统暂时或持久损害，导致免疫功能低下。 2. PIDD:体液ID、细胞ID、联合ID、吞噬细胞ID和补体ID,11.2 免疫缺陷病的一般特征,11.2.1 感染 严重 感染是患者死亡的主要原因。 感染可表现为反复性和持续性。 进行性：两次感染之间并无明显
2、间隙。,11.2.2 恶性肿瘤发生率明显增高,T细胞IDD恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100300倍，以白血病和淋巴系统肿瘤等居多。,11.2.3 伴发自身免疫病,原发性IDD有高度伴发自身免疫病的倾向。 正常人群自身免疫病的发病率大约为0.001%0.01%，而免疫缺陷者可高达14%，以SLE（系统性红斑狼疮）、类风湿性关节炎和恶性贫血等较多见。,红斑狼疮,11.2.4 多系统受累和症状的多变性,可累及呼吸、消化、造血、内分泌、骨关节、神经和皮肤粘膜等出现复杂的功能障碍和症状。 在临床表现上高度异质. 不同的免疫缺陷病由免疫系统不同的组分缺陷引起，因此症状各异，且同样疾病不同患者表现也可
3、不同。,11.2.5 遗传倾向性,原发性免疫缺陷病约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传，15岁以下患者80%以上为男性。,11.2.6 发病年龄,约50%以上原发性免疫缺陷病从婴幼儿开始发病。 严重联合免疫缺陷病出生后6个月内发病，性联低丙球蛋白血症始于生后68个月。年龄越小病情越重，治疗难度也越大。,11.3 常见的原发性免疫缺陷病,特点 遗传性(先天性) 免疫细胞等发育缺陷 分特异性和非特异性免疫缺陷两类，特异性体液免疫缺陷为多,占50% 多发于婴幼儿,11.3.1 B细胞缺陷性疾病 B细胞发育和（或）功能异常所致，约占原发性免疫缺陷病的5070。,（一）性联低丙种球蛋白血症,
4、免疫学特征：血循环中缺乏成熟B细胞及各类Ig； 发病机制：BtK基因（Bruton酪氨酸激酶基因）突变 临床表现：男婴（6-8个月）多见，易患反复持久 的化脓性细菌感染。,性联低丙种球蛋白血症,（二）选择性免疫球蛋白缺陷,选择性IgA缺陷： 免疫学特征：IgA、SIgA含量低，余正常。 发病机制：IgA受体B细胞发育停滞。 临床表现：呼吸道感染，但大多数患者无明显症状，预后良好。,性联HIM（高IgM综合症） 免疫学特征：IgM，IgD或，IgG、IgA、IgE 发病机制：X染色体CD40L基因突变， CD4T细胞不 表达CD40L， T-B协同受阻，使Ig类别转换障碍。 临床表现：多为男性，
5、反复胞外细菌感染和某些机会 感染。,11.3.2 T细胞缺陷性疾病,（一）先天性胸腺发育不良 发病机制：妊娠早期第、咽囊神经嵴发育 障碍胸腺上皮细胞发育不全 免疫学特征：T数，B数，但Ab水平可能 临床表现：易发生胞内寄生菌、病毒、真菌感 染；接种减毒活疫苗可致全身反应 甚至死亡。,DiGeorge综合症,11.3.3 T和B细胞联合缺陷性疾病,临床特征 表现为严重、持久的病毒及机会性感染。 接种麻疹、牛痘、BCG（结核菌苗）等减毒活疫苗，可引起全身弥散性感染而致死。 多在1-2岁内死亡。,严重联合免疫缺陷 （severe combined immunodeficiency disease,
6、SCID） 因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少，体液和细胞免疫均缺陷。 出生6个月起发病，对各种类型感染均易感。,11.3.4 吞噬细胞缺陷病,（一）慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease, CGD） 约2/3为性联隐性遗传，1/3为常染色体隐性遗传。 机制：还原性辅酶氧化酶系统的基因缺陷，杀伤超氧代谢物形成障碍。 患者中粒和单核吞噬细菌后不能杀灭摄入的真菌和细菌，反在其内繁殖形成肉芽肿。 患者对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等有慢性化脓性肉芽肿，肝脾肿大。,（二）白细胞粘附缺陷（leukocyte adhes
7、ion deficiency，LAD） 机制：CD18基因突变，使整合素2亚单位（CD18）表达障碍。 有细菌和真菌反复感染，伤口难愈。中性粒细胞不能与内皮细胞黏附并移行至感染部位，易致全身性化脓感染。,11.3.5 补体缺陷病,C19任一组分、补体调节因子以及补体受体都可以发生缺陷。 C1抑制物（C1INH）缺陷最常见，引起遗传性血管神经性水肿。因为C1得不到抑制，血清中C4、C2消耗增多，C2裂解所产生的C2a（补体激肽）能使血管扩张和毛细血管通透性增高，患者皮下和粘膜下组织反复水肿。喉头水肿可致窒息死亡。,11.4.1 继发性免疫缺陷病,（一）其它疾病过程中合并的免疫抑制,1.营养不良：
8、蛋白质、脂肪、维生素和矿物质摄入不足影响免疫细胞的成熟、降低机体对微生物的免疫应答。 2.肿瘤：肿瘤病人因细胞和体液免疫受损而易患感染。,3.感染：各种类型的感染特别是病毒感染可导致免疫抑制。 麻疹病毒和人类亲淋巴细胞病毒（HTLV-1）感染CD4+T细胞。 HIV和HTLV-1使TH细胞恶变为成熟T细胞白血病/淋巴瘤等。,（二）因治疗其它疾病而合并的免疫缺陷,因治疗炎症或预防移植排斥使用杀死或灭活淋巴细胞的免疫抑制剂，如激素和环孢菌素A等。 化疗药物对成熟的和非成熟的淋巴细胞、粒细胞和单核细胞前体均有细胞毒性，故病人伴有免疫抑制。放射治疗也有同样副作用。 另外手术、创伤、烧伤和脾切除等均可引
9、起继发免疫缺陷。,11.4.2 获得性免疫缺陷综合症（AIDS）,很多原因都可导致继发性免疫缺陷，但本节只讨论由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。,分型：有包膜的反转录病毒，在全世界的HIV主要是HIV-1。但在非洲特别是西非已从AIDS病人中分离出几株HIV-2，欧洲、南美和美国等也有HIV-2。 临床表现：胃肠症状、神经系统疾病和免疫缺陷。 克隆和序列分析表明，HIV-1和HIV-2之间的差别在55以上，抗HIV-2抗体与HIV-1的Gag和Pol蛋白及猴免疫缺陷病毒均有交叉反应。,HIV病毒分子结构,11.4.3 HIV的流行情况,自1981年发现首例AI
10、DS患者以来，艾滋病现已在全世界广泛流行。目前流行最严重的是非洲撒哈拉南部地区，其次是亚洲。 我国1985年发现第一例，现正处于AIDS的高速增长期。据卫生部透露：截止到2001年9月底，我国所有省、自治区、直辖市都有艾滋病病例，全国共有28133例艾滋病病毒感染者，艾滋病病人1208例，已死亡641例。如果不花大力气控制，专家预计到2010年，我国艾滋病病毒感染者将会超过1000万。,11.4.4 HIV的传播方式,AIDS为传染性性病，其传播方式主要有三，其中以性接触最具重要性。 （一）性接触 1.同性恋和（或）双性恋：约占70病例。男同性恋者HIV感染率甚高，尤以有色人种居多。 2.异性
11、恋：约占4病例。,（二）注射途径 1.输血：约占2.5病例。HIV感染者的血液、血浆中的游离HIV特别是病毒感染血细胞可使受血者被感染。 2.血制品：约占1病例。输注带有或感染有HIV的人血清白蛋白、Igs和抗凝血因子等可染上HIV。 3.静脉毒瘾者因共用污染有HIV的针头和注射器而被感染：约占18病例。 （三）母婴垂直传播 HIV可经胎盘和母乳传递给下一代。,11.4.5 HIV的致病机制,（一）HIV的基因及基因产物的主要功能 所分离的大量HIV已进行了克隆和序列分析。HIV的基因及其表达产物已得到鉴定。,（二）HIV感染的过程,1急性HIV综合症 初次感染HIV后36周50%70%病人有
12、急性单核细胞增多症样综合症，高度病毒血症，HIV广泛播散。1周3月内出现抗HIV体液和细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达（不能清除）。,2潜伏期,（1）细胞潜伏期：HIV基因组以非整合状态停留在某些非活化细胞中数天但无病毒复制的现象，这种静息感染与经典的病毒潜伏不同，它是全部病毒基因组在细胞中，但表达被抑制。细胞潜伏在临床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗体和病毒血症均阴性。 （2）临床潜伏期：HIV感染后到临床疾病出现前这段时间称潜伏期。临床潜伏期是指临床无症状但HIV仍在宿主体内积极复制，这段时间虽无临床症状，但感染过程仍在进行，表现为免疫系统的渐进性衰退，如CD4+T细胞的减少等
13、。潜伏期平均10年。,3临床疾病期：,AIDS的发生是免疫系统进行性衰退的必然结果，是初次感染HIV时就开始的免疫抑制的终末阶段。 患者有进行性全身性淋巴结肿大，机会性感染或肿瘤。HIV或其产物对神经系统直接或间接作用所致的神经系统疾病等。进展成AIDS后一般2年内死亡。,11.5 AIDS的治疗,HIV感染所致的CD4+细胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。虽现已有针对HIV感染过程中不同阶段的许多药物，但遗憾的是至今尚无一个高效、低毒、安全的药物问世，现有的药物大多处于实验研究或临床试用阶段。美国已批准临床应用的药物有三个，即叠氮胸苷（3-azidothymidine，AZT）、
14、二脱氧肌苷（2，3-dideoxyinosine，ddI）和二脱氧胞苷（2，3-dideoxyinosine，ddC），均为逆转录酶抑制剂。1985年AZT开始临床试用，对延长HIV感染患者的无症状期有一些效果。但此药不能清除潜伏的病毒，最终也不能组织免疫抑制的进程。,可以用可溶性CD4分子来治疗AIDS患者阻止病毒的扩散，这种方法已经取得有限的成功。AIDS患者并发感染时，可应用适当的抗体和支持治疗。与一般感染的个体相比，AIDS感染患者应用更大剂量的抗体治疗常常是必要的。,发展一种有效的疫苗用以预防HIV，已成为世界范围内生物医学研究的热门课题。由于病毒抗原多样性的遗传潜能，使这一课题变得
15、更为复杂。尽管我们已知道很多病毒基因产物可以引起体液免疫应答，但这些应答并不能阻止疾病的发展。制备疫苗需要首先鉴定能够刺激有效细胞介导免疫应答的病毒表位。目前已经发展了能有效组织猴免疫缺陷病毒（SIV）的疫苗，对猕猴感染的效果令人鼓舞，因为SIV在分子结构上接近HIV并能在猕猴身上引起类似AIDS的疾病。考虑到现已获得的大量关于HIV的知识，尽管在10年前对此尚一无所知，我们仍深信在不久的将来HIV流行一定会被控制。,HIV逆转录复制机制,11.6 AIDS的预防,AIDS尚无法治疗，但是可以预防。最强大的预防武器是宣传教育。 能预防HIV感染的疫苗称预防性疫苗，而能阻止感染后进展成AIDS的疫苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的HIV疫苗可供广泛使用。疫苗研制中的主要困难在于对HIV致病机制和宿主对HIV的免疫应答了解仍不够。另一重要障碍是HIV变异株的不断出现。在HIV感染者中，HIV-1的突变率为0.11/年。这就意味着，每个HIV（+）者体内不是只有一株病毒，而是有一群HIV变异株。每一变种的致病性、生长速度和传播特性均各异。HIV的遗传变异将影响其致病机制。,一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身和粘膜的保护性免疫，并对世界上流行的抗原性不同的HIV株均有保护作用。它必须有效、安全、稳定、易保存，使用简便和价廉。,