丙肝RGT治疗.ppt

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1、丙肝的治疗策略RGT,学习目标,为什么要做个体化治疗？ 早期预测的重要性 RGT原则的概念 了解基因1/4型延长疗程的临床研究 了解基因2/3型延长疗程的临床研究 了解RGT 的线路图,病例1,病例1,患者男性48岁，半年前体检发现丙肝，基因1型，未做肝活检，于1个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗，治疗前检查ALT 为120IU/L，HCV RNA定量为3106拷贝/毫升，现检查肝功能降至78IU/L，HCV RNA定量为5105拷贝/毫升,问题1,现该患者再次就诊，应如何与患者沟通？ 派罗欣治疗无效，建议停药 产生了干扰素抗体，建议停药一段时间，然后再行治疗 只是没有达到快速病毒学应答，

2、不能说明无效，继续派罗欣治疗，并在治疗3个月时复查 换用其他干扰素,慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义,Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,基线,治疗过程,HCV RNA 阴性,HCV RNA水平,检测限,疗程结束,随访,随访结束,突破：治疗期间HCV RNA 由阴转阳,复发：疗程结束时HCV RNA为阴性，随访结束时转为阳性,SVR：随访结束时HCV RNA为阴性,EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性,治疗应答的定义,* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早

3、期病毒学应答,丙肝治疗的病毒学应答模式,HCV RNA (IU/mL),ETR,SVR,72,4,48,Weeks,0,12,HCV RNA 低于检测限 (50 IU/mL),0,2 log10,24,个体化治疗的重要意义： 固定疗程并非适合所有患者,低于检测限,log HCV RNA,Time,复发,SVR,0,1,2,3,4,5,6,7,转阴时间,转阴时间,治疗过程中病毒清除速率越快，HCV RNA阴性状态下的药物暴露时间也就越长，最终的SVR率就越高,治疗时间,4周,12周,48周,72周,Antonio Craxi EASL 2007,治疗过程中疗效监测的重要意义,SVR是我们追求治疗

4、目标 早期应答模式可以预测SVR 固定疗程是导致复发的可能原因之一 根据不同应答模式采用不同的疗程以提高SVR率,Response Guided Therapy 应答指导的治疗（RGT）策略,基因1型丙肝的RGT治疗策略,病例2,患者女性，32岁，91年因剖腹产过程中大出血时输血感染丙肝，治疗前病毒载量为3107拷贝/毫升，基因分型为1型，接受派罗欣4周治疗后病毒载量未2106，当接受派罗欣治疗3个月后转阴，患者再次复诊就下一步治疗征求医生的意见。 患者男性，27岁，有吸毒史，半年前因感觉疲劳到医院进行检查确诊丙肝。由于医院的条件有限，医院无法做丙肝病毒定量以及基因分型。接受派罗欣治疗4周后，

5、PCR检测持续阴性。,问题2：,接下来以上两个患者该如何治疗？ 继续治疗至24周即可停药 继续治疗至36周 继续治疗至48周再停药 现在就可以停药,基因1型RVR或cEVR患者的RGT策略,12周HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是 48周获得SVR最基本的预测因子,Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,RVR 4周时HCV RNA(),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR

6、,80,68,cEVR,87,90,100,台湾研究中国患者的优化疗程,在基线、第4周、第12周、治疗结束和随访24周各个时间点检测HCV RNA水平，75 kg的患者 1200 mg/天),治疗时间（周）,0,48,24,12,派罗欣180 g+利巴韦林,随访,随访,派罗欣180 g+利巴韦林,12,n=308，基因1型、初治、台湾患者,4,随机分组,Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9.,72,多中心，开放、随机分组、2组平行的临床试验,2006/6 2008/3，5家台湾研究中心参与，93.5% (288/308)为基因

7、1b型患者,所有基因1型中国患者 都应该至少维持治疗48周,39,44,0,20,40,60,80,100,RVR,未获得RVR,Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9.,24周治疗组,48周治疗组,98,20,76,16,P0.001,P=0.01,未获得RVR， 但获得cVER,P=0.02,病例3,患者男性，3年前确诊丙肝，3个月前开始进行派罗欣治疗，治疗前病毒载量为5107拷贝/毫升，一周前复查病毒载量为3104拷贝/毫升，基因分型显示为1型。,问题3：,接下来该患者最佳的治疗方案是？ 继续治疗至24周后根据病毒是否转阴

8、决定是否停药 继续治疗至48周后无论病毒是否转阴均要停药 延长治疗时间至72周 直接停药,基因1型pEVR/延迟应答患者的RGT策略,12周HCV RNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降,(128/569) 22%,pEVR 无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,(90/569) 16%,(240/569) 42%,RVR 4周时HCV RNA(),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),Marcellin P

9、et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.,Ferenci et al. G1/4 RBV 1000/1200 mg,基因1型pEVR/延迟应答延长治疗的研究,48 weeks,72 weeks,48 weeks,72 weeks,48 weeks,72 weeks,RVR,RVR,NR,12,Week,Berg et al. G1 only RBV 800 mg,Snchez- Tapias et al. All genotypes RBV 800 mg,Randomisation,48,72,4,0,1. Berg T, et al.

10、Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,对于pEVR患者延长疗程至72 可以明显提高基因1型患者的SVR,partial EVR = no RVR and 2 log10 drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12 * Includes small number (10%) of G4 patients,SVR (%),1

11、6%,44%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n= 46 46 31 25 25 16,TeraVic-4 RBV 800 mg/day,33%,46%,Berg et al. RBV 800 mg/day,52%,69%,Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/day,48 weeks,72 weeks,Snchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196,基因1型丙肝的RGT治疗策略（小结）,基因1型,RVR或cEVR,48周足疗程,pEVR,无应答,延长疗程,加大剂量或延长疗程,

12、基因2/3型丙肝的RGT治疗策略,基因2/3型患者,Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.,(260/625) 42%,(150/625) 24%,RVR，LVL 4周时HCV RNA (-)，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL),RVR，HVL 4周时HCV RNA (-)，且为高病毒载量 (800 000 IU/mL),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,94,88,RVR, HVL,RVR, LVL,90,100,RVR是24周获得SVR最基本的预测因子,141/ 150,229 /26

13、0,基因2/3型患者,(215/625) 34%,4周时HCV RNA (+),RVR，LVL 4周时HCV RNA ()，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL),RVR，HVL 4周时HCV RNA ()，且为高病毒载量 (800 000 IU/mL),SVR率(%),49,0,10,20,30,40,50,60,70,4周时HCV RNA (+),80,94,88,RVR, HVL,RVR, LVL,90,100,4周时HCV RNA(+)，SVR率有明显的下降,105/ 215,141/ 150,229 /260,(260/625) 42%,(150/625) 24%,Shiff

14、man M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.,延长疗程NCORE 2/3研究:未获得RVR的基因2/3型患者,RVR：继续治疗， 排除出本组研究,基因2/3型初治患者 （n=1500） 派罗欣 180g/周 +利巴韦林,治疗时间 （周）,未获得RVR：继续治疗， 排除出本组研究,停止用药,随访24周,派罗欣+利巴韦林继续治疗,若未获得RVR， 在第8周时纳入本组研究,未获得RVR患者随机分组,研究目的： 在未获得RVR的基因2/3型患者中，延长派罗欣+利巴韦林联合治疗时间，评价其对SVR率的影响。 评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响,0,4

15、,8,12,24,48,未实现RVR的基因2/3患者可以从强化治疗中获益,67,26,67,13,65,76,24,4,n= 21 34 30 37,19 29 23 27,NV15942 (Hadziyannis): ITT,SVR,Relapse,24W, 800 mg,24W, 1000/1200 mg,48W, 800 mg,48W, 1000/1200 mg,RVR = HCV RNA 50 IU/mL at week 4,Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8,0,20,40,60,80,100,Patients (%),派罗欣联合

16、利巴韦林,基因2/3型丙肝的RGT治疗策略（小结）,基因2/3型,RVR,未获得RVR,24周足疗程,延长疗程至48周,无应答或复发患者的再治疗,病例4,患者，男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能112IU/L，HCV RNA 310*6拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白、甲状腺功能均正常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗3个月、6个月时复查HCV RNA，均未见转阴，后改用聚乙二醇干扰素-2b又治疗半年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，但患者及家属仍然希望继续进行抗病毒治疗。,问题4：,对于该患者，下一步可以采用的最佳治疗方案是？ 聚乙二醇干扰素-2a180

17、ug联合利巴韦林治疗48周 聚乙二醇干扰素-2a180ug联合利巴韦林治疗72周 聚乙二醇干扰素-2a180ug联合高剂量利巴韦林治疗48周 聚乙二醇干扰素-2b联合高剂量利巴韦林治疗48周,派罗欣180 g/周,随访,研究时间（周）,0,48,24,12,36,60,72,随访,270 g,+ 利巴韦林10001200 mg/天,派罗欣180 g/周,+利巴韦林10001200mg/天,随访,360 g,+ 利巴韦林10001200mg/天,派罗欣180 g/周,西班牙研究：高剂量诱导治疗,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,n=72,

18、随机分组,对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者,西班牙研究：增加派罗欣剂量可提高SVR,对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者，增加派罗欣剂量可以提高SVR率,*EVR：在第12周时， HCV RNA 50 IU/mL * SVR：疗程结束后24周，HCV RNA 50 IU/mL,38%,30%,18%,SVR*,派罗欣180g/周+ 利巴韦林(n=28),派罗欣270g/周+ 利巴韦林(n=20),派罗欣360g/周+ 利巴韦林 (n=24),46%,35%,21%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒学应答 (%),EVR*,Diago M, et al.

19、 55th AASLD 2004; Abstract 522,PEG-INF-2b治疗无应答的基因1型患者,治疗时间（周）,0,48,24,12,36,60,72,84,96,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,派罗欣 180 g,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,180 g,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,A,B,D,派罗欣,派罗欣 180 g,派罗欣 180 g,C,Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4,随机分组,筛查患者 (n=950, 2:1:1:2),10

20、5个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为PEG-INF-2b +利巴韦林治疗无应答的病例,REPEAT研究,360 g,360 g,p=0.006，比值比= 2.0 (95% CI 1.213.31),7%,16%,0%,20%,SVR,360g诱导 12周/总疗程 72周,360g诱导 12周/总疗程 48周,52/317,11/156,10%,采用Cochran-Mantel-Haenszel方法检测，根据地区、HCV基因型和组织学分级进行分层,Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4,REPEAT研究结果：,

21、延长派罗欣治疗至72周 可以显著提高PEG-INF-2b无应答患者的SVR率,病例4：,患者男性，52岁，2002年3月-2003年3月曾因为基因1型丙肝进行普通干扰素联合利巴韦林治疗，治疗结束时丙肝病毒转阴。 2003年5月停药随访期间，ALT升高至554，复查HCV RNA 4.5105拷贝/毫升 无感染丙肝的高危行为,问题4,对于该患者的诊疗策略如何更合理？ 丙肝复发，立即再次进行普通干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗 丙肝复发，立即进行派罗欣联合利巴韦林抗病毒治疗 新发丙肝感染，立即进行普通干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗 新发丙肝感染， ，立即进行派罗欣联合利巴韦林抗病毒治疗,问题5：,基于该

22、患者的病情，考虑复发可能，下一步应该首选何种治疗方案？ 普通干扰素联合利巴韦林治疗48周 普通干扰素联合利巴韦林治疗72周 派罗欣联合利巴韦林治疗48周 派罗欣联合利巴韦林治疗72周或增加派罗欣的剂量,影响丙肝治疗疗效的因素,难治型丙肝的类型,治疗前基础状况 男性 基因1/4型 高病毒载量 代谢综合征或胰岛素抵抗 肥胖，体重大于85kg 伴有肾功能不全/透析者 合并感染，如HIV 治疗后无应答或复发患者的再治疗,对于难治性丙肝延长治疗时间的研究,随访,联合利巴韦林 1000/1200 mg/天,派罗欣 180 g/周,0,48,24,12,36,60,72,84,96,周,N=107,Kais

23、er S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A,Kaiser研究,对复发的患者派罗欣治疗72周， 50%的患者可以实现SVR,50% 的患者可以实现SVR,0,100,Patients with undetectable HCV RNA (%),60,Treatment week,80,40,20,27,4,29/107,43,12,46/107,92,24,98/107,79,72 (EOT),85/107,50,96 (SVR),54/107,n=,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Sup

24、pl); 1140A,合并多种基线阴性预测因子 进行的前导性研究,*1 patient randomized to pegIFN alfa-2a 180 g/wk + RBV 1200 mg/day never received study medication.,初次治疗的基因1型患者， HCV RNA 800,000 IU/mL, 体重 85 kg (N = 188)*,PegIFN alfa-2a 180 g/wk + RBV 1200 mg/day (n = 46),PegIFN alfa-2a 180 g/wk + RBV 1600 mg/day (n = 47),PegIFN al

25、fa-2a 270 g/wk + RBV 1600 mg/day (n = 47),周 48,PegIFN alfa-2a 270 g/wk + RBV 1200 mg/day (n = 47),随访,周 72,对于难治性丙肝的强化治疗,Fried M, et al. AASLD 2006. Abstract 335.,强化治疗过程中的病毒学反应,All treated; HCV RNA negative: 50 copies/mL Missing = failure.,Fried MW, et al. Hepatology. In press.,强化治疗后，复发率得以降低,Fried MW,

26、 et al. Hepatology. In press.,复发率 PegIFN 180 g/wk + RBV 1200 mg/day: 40% PegIFN 270 g/wk + RBV 1200 mg/day : 42% PegIFN 180 g/wk + RBV 1600 mg/day : 46% PegIFN 270 g/wk + RBV 1600 mg/day: 19%,更精确的预测治疗转归，使患者有信心坚持疗程,疗程中根据预测因子，更有针对性的开展个体化治疗,对难治型患者采取相应的强化治疗方案,结论：RGT策略有助于优化治疗，获得更好的疗效,提高总体SVR率,结论：目前的RGT治疗原则已经非常完善,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,停止治疗,停止治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,对于难治型慢性丙肝的治疗， 通过加大诱导剂量或者延长疗程均呈现相对满意SVR率,谢 谢!,