离子通道病研究进展.ppt

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1、离子通道病研究进展,高克俭,天津市中医药大学附属北辰中医医院心脏科,1,离子通道基础,2,心肌细胞离子流的分子基础： 1.离子通道蛋白； 2.离子交换蛋白。 多种离子交换转运形成的跨膜离子运动。 心肌细胞跨膜离子流的种类众多，性质复杂，不断有新发现。,心肌细胞主要离子通道和离子流,3,动作电位图与心电图复极关联,QRS波群 T波,ST段,0,1,2,3,4,静息电位,0mV,90mV,Ito,3Ik(Ikr,Iks,Ik1),Isi第二内向电流(标志为ICa-L型钙通道，还有Ikr,Iks,Ikur,-40mV,内入性整流,INa 快速内流（第一内向电流）,Ica.f快速Ca2+流,If(Na

2、+)是决定浦肯野快反应自律起搏活动的主要离子流,Ik1, IK-ATP, IK-Ach, INa/K, INa/Ca,背景电流,4,Ik1参与静息电位(RMP)的维持,复极离散度增大,5,快速性心律失常复极异常： 复极延迟APD延长： 1.由ICa(或INa)内流增多，引起触发性早期后除极，可导致Tdp及室颤。 2.Ito、Ik(Ikr、Iks)减少，使APD延长。 复极加速APD缩短： ICa-L减少，或IK增大，均使APD缩短。易发生折返。,6,心肌重构引起离子通道异常： 心肌重构引起的通道异常主要有Ito(Ito1及Ito2)，Ik(Ikr、Iks、Ikur)及Ikl。 重构心肌APD均

3、延长，它提示Ito、IK相对减弱，或ICa-L(或INa)相对增强。 激动在重构心肌传导时APD长短不一，复极离散度增大。 较短APD的激动扩布到APD较长心肌，从而产生折返。 较长APD心肌，可能出现触发性电活动。,7,SCN5A过度表达可使复极期钠内流增加形成LQT3： LQT3相关基因为SCN5A，编码电压门控性心肌Na+通道。 SCN5A基因内缺失、基因错义突变均可延迟Na+通道的快速失活。,8,氧自由基与离子通道的关联： 氧自由基与缺血时心功能障碍、缺血后心肌顿挫和再灌注损伤，已经临床和动物实验证实。 H2O2在体内可转变成细胞毒性极强的OH。H2O2对背景钾电流IK1的抑制，导致自

4、律性增强，使APD和有效不应期缩短，容易促发心律失常。,9,右心室复极1期末“尖峰-穹隆”状动作电位： 右室三层细胞之间复极1期末动作电位切迹具有明显差异。 右室外膜下细胞Ito1强度远较其他复极1相末离子流强度为大，研究提示Ito1与J波形成和ST段抬高关系更为密切。 右室外膜下心肌细胞受温度的影响明显。 M细胞动作电位最大上升速率明显高于内外膜下心肌。但是M细胞没有4相除极。M细胞动作电位呈更加显著的慢频率依赖性。,10,随心动周期的延长M细胞APD延长更明显。 Ik在3相复极中起重要作用，主要由快激活（Ikr）和慢激活（Iks）两者组成。 M细胞Iks明显小于内外膜下。因此M细胞的APD

5、较后两者长。随心动周期延长，由于M细胞的Iks“蓄积”效应明显小于内外膜下，复极时静外向电流减少，使得其APD延长更显著，从而导致心肌跨室壁复极的电不均一性，引起折返性心律失常。 长APD还可诱发后除极和触发活动而导致心律失常。,11,与复极钙流相关心律失常,12,钙流与早期后除极和晚期后除极的关系： 细胞内钙超载，产生正向钠/钙交换，形成早期后除极； 细胞内高钠产生反向钠/钙交换，钙内流产生晚期后除极电位。 钙钠通道阻滞剂对触发性心律失常有效。 儿茶酚胺依赖性多形性室速也与细胞内钙超载导致的晚期后除极相关。受体阻滞剂和钙阻滞剂有效。,13,2相折返及其 离子通道基础,14,2相折返的基本概念

6、 既往认为折返只与0相相关（0相折返）。 所谓“2相折返”是指在缺血或药物作用等情况下： 心室肌复极离散，部分Epi细胞呈现全或无的复极模式，动作电位2相平台期丢失，APD因此缩短40%70%； 其它部位Epi细胞动作电位却呈现明显的2相平台期，APD甚至延长； Epi2相平台区与平台丢失区之间显著电压梯度引起较强的电紧张性扩布，导致折返发生。,15,1）异常ST-T与2相折返： 正常心肌内外膜下心肌跨壁离散度正常，此时慢钙内流为主，而Ito外流较慢，ST-T均处于正常状态。 在疾病或药物影响下，外膜下心肌APD明显缩短，平台期缩短或消失，而内膜下心肌之ADP由于依然存在平台期而变化不大。两者

7、之间的显著电位差，可导致ST段抬高、T波倒置，或出现显著增大的J波。这些异常会促发快速折返性室性心律失常。,16,2）2相折返相关的离子通道病：常见的有Brugada 综合征、长QT综合征、巨大特发性J波、心肌缺血及再灌注心律失常、Ic类抗心律失常药物的不适当应用、致心律失常性右室发育不良等。,17,缺血再灌注 最近研究显示，在模拟缺血条件下，Epi细胞易发生复极离散而产生2相折返。实验过程中未发现DAD诱导的触发活动。而且2相折返亦可在模拟缺血再灌注的实验条件下发生。因此，2相折返很可能是临床缺血再灌注时室性心律失常的发生机理。,18,Ic类药物的致心律失常作用 CAST前瞻试验表明，MI后

8、使用Ic类药物(encainide和flecainide)，治疗组致命性心律失常和非致死性心脏骤停的发生率明显高于安慰剂对照组。Antzelevitch等发现，INa阻滞剂亦可通过抑制INa，使Ito电流相对增加，导致Epi复极离散。尤其是flecainide,在快频率或引入早搏刺激时易引起2相折返。Ic类药物的致心律失常作用常常发生在运动等引起心率增快的情况下。因此，2相折返亦可能是这类药物致心律失常作用产生的原因。,19,离子通道异常 离子通道病,20,心血管离子通道病可分为 遗传性和获得性两大类： 遗传性离子通道病如长QT综合征(LQTS),Brugada综合征(BS)；先天性传导系统病

9、(CCD)；特发性心室颤动(IVF)；家族性病态窦房结综合征(SSS)和心房颤动(AF)等由特定的基因缺陷而导致的疾病。 获得性心血管离子通道病诸如扩张性和肥厚性心肌病，高血压病和动脉硬化，冠心病等是离子通道异常-遗传因素和环境因素共同或相互作用而致的疾病。,21,遗传性离子通道病,22,特发性J波：除外其他原因引起的巨大J波称之为特发性J波，是心血管事件高危预警指标之一。特发性J波常发生于左室前下壁导联。 J波是由于局部心外膜心肌动作电位缩短而发生的过早复极所致。J波位置与心外膜介导的动作电位切迹一致，后者由一个峰和一个穹窿状隆起组成，与外膜下心肌高密度的Ito相关。内膜下心肌Ito密度较低

10、，其动作电位无这种图形。两者之间的电位差产生了J波。,23,在缺血、药物等因素影响下，部分外膜细胞和M细胞APD可明显缩短，平台期消失，过早复极而出现J波。此时周围外膜细胞APD仍处于平台期，APD甚或延长，两者之间显著的电压梯度可导致2相折返，为多形室速和室颤电生理基础。心率加快时可能会降低J波幅度，可以与单纯QRS终末顿挫鉴别。,24,J波综合征：严干新等提出由瞬时外向钾电流Ito介导的J波，是许多临床综合征如Brugada综合征、原发性室颤和早期复极综合征的心电图标志。J波的细胞和离子流机制在Brugada综合征，原发性室颤，甚至ST抬高的心肌梗死所致的心源性猝死的发生中发挥着重要作用。

11、因此，把这些临床综合征称为J波综合征,25,先天性长QT综合征（LQTS） Jervell-Lange-Nielson综合征（JLNS）：伴有耳聋，分三型： JLN1(KCNQ1)、JLN2(KCNE1)、JLN3(No) Romano-Ward综合征（RWS）：不伴耳聋分七型： LQT1(KCNQ1),LQT2(KCNH2), LQT3(SCN5A), LQT4(A NK2, 多伴房颤),LQT5(KCNE1), LQT6(KNCE2), LQT7(KCNJ2,三联征：周期性麻痹、骨骼发育异常和室性心律失常)。婴儿猝死综合征(sudden infant death syndrome)也伴QT

12、延长，部分患者的致病基因同LQT3。 Gamstorp综合征：不伴耳聋，伴有低血钾,26,LQT1-3 3种亚型患者的心电图表现 （Zhang、Vincent等的标准） A:12岁女性LQT1患者，T上升支陡直，平滑且基底部较宽（经基因筛查确定）； B:9岁男性LQT2患者，几乎所有导联可见双峰顿挫或双相T波，振幅往往较低； C:23岁女性LQT3患者，可见延迟出现的双相T波（或高尖，不对称T波），运动后其QTc缩短。,特异性 is no！,值得注意的是约60LQTS基因携带者的QT间期正常或处于临界范围，因此单靠心电图非常容易漏诊。,27,从突变基因分，LQTS可以分为13型：LQTS1，5

13、和11是由于基因突变导致延迟整流钾通道的慢激活成分(Iks)失活；LQTS2和6则由于基因突变使延迟整流钾通道的快激活成分(Ikr)功能下降；LQTS3，9，10和12是由于基因突变使钠通道(INa)延迟失活；LQTS4突变基因可影响多种离子通道，转运和调节蛋白，可能使延迟整流钾通道(Ik)功能下降，并导致细胞内钙超载；LQTS7，8和13则分别是由内向整流钾通道(Ik1)功能下降，L型钙通道(ICa-L)功能增加，以及乙酰胆碱依赖型钾通道(IK,Ach)功能下降所导致。以上13型均使复极外向电流减少和(或)内向电流增加，动作电位时程(APD)及QT间期延长。,28,发生于儿童、年轻人，以及运

14、动、情绪等诱发的晕厥提示LQTS之可能。 在LQTS的病人中，长短周期现象和T波电交替是出现Tdp的一个非常敏感的指标。 有些患者会出现窦性停搏，是即将出现Tdp的危险信号，尤其在LQT3病人。 LQTS诱发Tdp，主要是M层细胞的高密度晚INa和低密度Ito造成其APD较长，使QT离散度增大，以及促发早期后除极所致。 也有报道LQTS可以诱发房颤。,29,LOTS 与Brugada 综合征都可并发多形性室速或心室颤动，均有慢频率依赖性。但是其机制不同。前者是由于不同肌层之间复极离散增大引起触发活动启动，而后者是由于心外膜动作电位呈现全或无复极模式引起2相折返。,30,预后：与常见的LQTl-

15、2相比，LQT3病人有更高的死亡率。而且，对LQTI和LQT2两个亚型来讲，突变在通道蛋白上的某些特定位置与QTc500 ms一样，也是独立的危险因素。,31,LQTS应采取合理的ICD、起搏和受体阻滞剂，以及钾镁补充组合治疗。在其治疗中最好针对不同类型予以“病因性”治疗。,32,短QT综合征 当QT300ms时为短QT综合征，是多基因遗传性心律失常疾病，可致房颤、室速和室颤等而猝死。 短QT综合征分三型（SQT1、SQT2、SQT3）。 最近发现短QT综合征家族中编码IKr和IKs电流通道的HERG(KCNH2)基因和KCNQ1基因存在错义突变。突变的通道持续开放，IKr或IKs电流增加，导

16、致动作电位时限(APD)缩短，在心电图上表现为QTc缩短。 奎尼丁能明显延长短QT综合征的QTc间期，提示这个药物有潜在的治疗作用。,33,Lenegre综合征和Lev氏病,LEV氏病是心脏左侧纤维支架硬化症伴发的双侧束支阻滞症； Lenegre病是种原因不明的心脏特殊传导系统束支水平的特发性疾病。,34,Lenegre病与Lev病（进行性传导系统功能障碍）：属于钠通道病。 Lenegre病SCNSA基因突变使钠通道功能降低，失活加速，细胞除极时Na+内流减少，0相速度与峰值降低，从而导致几乎全传导系统产生传导阻滞。心电图表现为QRS波增宽，双束支阻滞，进而发展为完全性AVB。 Lenegre

17、病是由于钠离子通道基因SCN5A的改变以及随着年龄增长心脏传导系统的硬化衰老共同作用所致。严重者需要起搏治疗。 Lenegre病发病早可以从婴幼儿开始，Lev病多见于老年人，可以出现与左侧纤维支架硬化症相关表现。比较严重的问题是早期患者可以没有症状。,35,Brugada综合征机制及特征：Brugada综合征1830检测出SCN5A（钠通道基因）。与一过性显著外向电流（Ito）或内向钙电流（ICa）减少，以及内向INa恢复加速有关。内向INa与Ito的异常导致1相复极未内外离子流产生新平衡点，外膜平台期消失，从而引起内外膜下心肌动作电位时程不一致，造成复极和不应期离散度增大，促发2相折返而诱发

18、室速、室颤。GPD1L是Brugada综合征的另一个基因，主要是降低心脏钠通道内向离子流。右室外膜细胞动作电位2相切迹加深，从而产生ST段抬高。Brugada征ST-T图形特征虽然与RBBB图形近似，但是其原理不同：前者是右室内外膜下心肌动作电位的电位差所导致，后者是右束支传导异常所致。Rodrguez-Maero等的研究提示房颤可以是隐匿性Brugada综合征的首发表现。,36,儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）： 多在运动或情绪激动后晕厥、猝死，好发于无器质性心脏病的年轻人。常染色体显性遗传者CPVT与RyR2基因受累。高浓度儿茶酚胺使该基因过度开放，大量钙离子外流，细胞胞浆内钙离子异常

19、增加，导致钙超载，诱发后除极。隐性遗传者与贮钙蛋白2（CASQ2）有关，也可诱发后除极。CPVT一般不被程序刺激诱发，但容易被运动与儿茶酚胺类药物所诱发。常见双向性室速，其心脏结构多正常。CPVT发作间歇期的心电图可能正常，或者仅出现早搏、窦缓等。,37,Timothy综合征 主要表现为致死性心律失常、蹼状指趾、先天性心脏病、认知异常和自闭症。Timothy综合征的致病基因为L型钙通道基因Cav1.2。,38,窦房结功能不全(SND) SND原因不明者较多，最近研究发现，HCN4是特发性SND的致病基因之一。,39,心脏钠离子通道重叠综合征 SCN5A突变可同时导致LQT3和Brugada综合

20、征，也可以同时产生传导阻滞和Brugada征。夜间猝死综合征（sudden unexpected nocturnal death syndrome）倾向属于特殊类型的Brugada征，致病基因为SCN5A。Bczzina等报道一家族，家族成员发生夜间猝死，呈现QT延长和Brugada综合征：分子基础为SCN5A羧基端天冬氨酸残基的插入，导致钠离子流去极化延长和失活加速。将其命名为钠离子通道重叠综合征。,40,储蛋白病(calsequestrin disease) 临床表现类似儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速。储蛋白病的致病基因之一为CASQ2。,41,家族性心房颤动 据统计原因不明房颤占房颤的

21、36。在心中钾离子通道基因KCNQ1中发现了一个改变氨基酸编码的错义突变；经过转基因技术和细胞电生理学手段证明该变异体是致病突变 KCNQ1基因为房颤致病基因。经过进一步筛查，发现两个无血缘关系的房颤家系患者21号染色体上的KCNE2发生了错义突变。并发现该突变体对背景钾电流具有“功能获得”（gain of function）性效应。这种“功能获得性”突变最终缩短心房心肌细胞APD间期和有效不应期，启动和维持房颤。,42,获得性离子通道病,43,心肌缺血与心肌梗死：心肌缺血时Iks、Ito、IK1的电流幅度降低，离子通道重构，APD延长，利于早后除极发生。AMI后以折返为主的室性心律失常，是其

22、猝死的主要原因。 AMI后梗死区各部位存活心肌INa、Ito、IK1电流下降。钠通道、L型钙通道、Ito和内向整流性钾电流通道活性受到抑制，膜电位降低，0相上升速率下降而传导减慢，APD缩短及复极异常，是AMI发生室性心律失常的离子机制。 刘兵等对冠脉结扎3周后的兔左室非梗死区心肌细胞用膜片钳技术，通过对兔MI组及伪手术组单个心室肌细胞ICa-L和Ito 的比较研究：MI后3周非梗死区心室肌细胞肥大，Ito密度减小，ICa-L峰值增大，ICa-L密度不变，各自离子流的IV曲线形态无变化，这可以解释非梗死区心室肌细胞APD的延长。,44,离子通道研究改变了对心肌梗死时ST段抬损伤电流原理的认识。

23、复极期产生跨室壁电位差，从而表现为ST段抬高。 缺血性J波和ST段抬高均与Ito电流增强有关。当其仅影响1相时出现单纯缺血性J波，当其影响持续到2相时，缺血性J波与ST段抬高将会同时出现。 结扎冠脉后可以立即出现明显的一过性J波，超急性期也可见到一过性J波，提示此种J波可能为心肌梗死超急性期的表现。在恶性心律失常发生前也可见到J波。,45,心肌细胞内钙离子浓度会随着收缩期和舒张期的交替变化而波动，从而改变APD。因此，心梗后缺血区的钙瞬变会带来区域性的APD和不应期的改变，在体表心电图上则表现为T波电交替。,46,心肌缺血与再灌注心律失常：心肌缺血及再灌注期间可出现严重的室性心律失常。在模拟缺

24、血再灌注的实验条件下可发生2相折返。因此认为由Ito介导的2 相折返很可能是心肌缺血及再灌注心律失常的发生机制。此外，心肌细胞内钙离子升高在心肌缺血及再灌注心律失常中亦起着重要作用。,47,心力衰竭与离子通道异常：心衰时同时存在结构与离子流重构。 Ito、Kks和Ik1减弱使APD延长导致LQTS，为此心衰倾向于发生多种室性心律失常。 Ito减弱主要发生于转录水平，而且内膜下较心外膜明显；心衰时ICa-L密度保持不变或明显减少。 心衰APD和QT间期延长，容易引起早期后除极、多形性室速，Tdp和猝死。心衰时细胞内Ca2+增高，钠钙交换电流加强，可促发延迟后除极发生。增加Ikr能减少心衰患者的Q

25、T延长和离散。,48,获得性长QT综合征：获得性长QT综合征常见病因有心律失常（快速或缓慢）、电解质紊乱、心肌肥厚、心肌缺血、脑血管疾病，及药物等。在这些致病因素的影响下，可以使原来正常的QT间期延长，形成长QT综合征，常伴有T波形态变化。 其原因是上述多种因素造成外向钾电流减弱和/或内向钠电流及钙电流增强，造成总复极电流减弱，会使APD和QT间期延长。 为此对于上述疾病要及早预防发生心肌严重损害，要特别注意药物和电解质紊乱引起者。要特别注意获得性长QT综合征很容易被忽略的严重局面。,49,药物性LQTS：药物可作用于LNa、Ikr、Iks、Ik1和ICa-L离子流，多数药物通过阻滞KCNH2

26、通道引起QT延长，主要源于抗心律失常等药物。容易引发Tdp、晕厥猝死。与其阻断钠或钾通道有关。奎尼丁是引起长QT的钠通道阻滞剂，其Tdp发生率1.58。钾通道阻滞剂阻断钾离子外流，使APD延长，诱发早期后除极，出现QT延长及Tdp，尤其是Ikr阻断剂。3200例接受索他洛尔治疗心律失常临床观察发现：致心律失常率为2.4，其中绝大多数为QT延长导致的Tdp。钾通道阻滞剂与长QT的危险因素包括女性、持续性心律失常史、左心功能受损和药物剂量过大。研究表明，HERG基因是药物的引起QT延长致获得性LQTS和Tdp但主要作用部位。,50,心肌病 致心律失常性右心室发育不良、肥厚性心肌病、原发性扩张性心肌

27、病等，均是以心律失常高发、高猝死为特点的心脏病。这些疾病的部分患者往往心电变化在前，而后才有相应的形态学改变。因此离子通道病变可能参与了发病过程。,51,致心律失常性右室发育不良(ARVD arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy /dysplasia，ARVC /D) 特发性右室流出道室速(RVOT) ARVD者右室心肌被纤维-脂肪组织替代，室壁变薄、心脏扩大。，主要表现为心悸( 右室起源室性心律失常) 、晕厥和心源性猝死表现为室性心律失常或猝死。心电图呈右束支阻滞，右胸导联T波倒置，常伴Epsilon 波，易并发室早及单形性左束支阻滞型

28、室速。Epsilon波是致心律失常性右室发育不良较特异的指标之一。 复极异常并发生2 相折返可能是导致心律失常性右室发育不良包括特发性右室流出道室速发生的共同机制。Fontaine等在研究ARVD患者猝死前2天常规心电图，V2导联ST段呈现明显的鞍背状抬高，类似Bragada综合征ST段变化。,52,Fontaine等在研究ARVD患者猝死前2d常规心电图，V2导联ST段呈现明显的“鞍背”状抬高，类似Bragada综合征V1V3导联ST段变化。而且致命性室速常发生在夜间，此时迷走神经张力增高，可引起部分心肌APD和不应期延长，导致2相折返的发生。因此，复极异常并发生2相折返可能是ARVD包括R

29、VOT以及Brugada综合征室性心律失常发生的共同机理。,53,扩张性心肌病(dilatedcardiomyopathy,DCM) 研究发现编码心脏离子通道的基因缺损会破坏心脏耐受应激的能力。ABCC9突变破坏心脏KATP通道，后者调节膜的电压-依赖功能，以适应细胞的能量需要，从而耐受应激。ABCC9突变改变KATP通道的调节亚单位SUR2A，通过SUR2A的水解，造成代谢信号解码。这一发现有助于我们了解心力衰竭的分子机制，并在此基础上研制出心力衰竭的新治疗方法。,54,缺血预适应 缺血预适应可缩短MI患者的QTd，减少复杂室性心律失常。其机制可涉及到多种离子通道、受体跨膜传递系统，以及不同

30、效应器等多个环节。KATP通道被认为是缺血预适应信号级联反应中的重要效应因子，不仅介导缺血预适应的早期效应，也参与延迟心肌保护的调节。除了心肌细胞膜外，在胞内各种细胞器膜，如线粒体膜上也存在KATP通道。最新研究表明线粒体膜KATP通道在缺血预适应中起重要作用。,55,高血压 钙通道阻断剂能有效地舒张血管，治疗高血压；钠通道病变可引起以高血压为主要表现的Liddle综合征；钾通道功能改变可影响血管的舒缩功能；型糖尿病人群约40%50%伴有高血压，近年证实钾通道病变是型糖尿病的主要机理之一；已发现高血压病患者红细胞内低钾、低镁、高钠。这些现象都高度提示离子通道病变参与高血压的发病过程。,56,目

31、前发现各种血管床和血管平滑肌中有4类K+通道表达KV(电压依赖K+通道)、KATP(ATP敏感K+通道)、BKCa(Ca2+激活K+通道)和KIR(内向整流K+通道)。这些K+通道表达及功能改变，调节K+外流、膜电位高低和Ca2+i的水平，决定着血管张力。血管平滑肌细胞膜K+通道开放时，K+的外流增加，引起膜电位超极化，通过关闭电压依赖性Ca2+通道，减少Ca2+内流，血管扩张；反之，关闭K+通道引起膜电位除极化，开放电压依赖性Ca2+通道，增加胞浆中Ca2+浓度，血管收缩。,57,房颤所致的心房不应期和动作电位时限（APD）缩短的主要机制是由于一过性外向K+流（Ito）、L型Ca2+流（IC

32、a-L）和内向Na+流减少。ICa （ICa-L） 减少可能为房颤的发生机制。 房颤的动物模型显示，心房不同部位的动作电位不同，在动作电位时限最长的区域，有较高密度的ICa（LCa-L）；在动作电位1期振幅较小的区域有较低密度的Ito。这些离子通道的异常使心房组织产生混乱性折返。 Van Wagoner等检测慢性房颤患者的离子流改变，发现外向K+流（Ito和Iks）均减少，内向K+流（Ik1）增加。,房颤与离子活动异常的关联,58,Yue等研究了快速心房起搏致房颤动物模型的电生理变化，发现心房动作电位平台期消失，幅度降低，这种动作电位的改变与心房颤动患者心房细胞动作电位改变一致。快速房颤时AP

33、D为适应于快心率而内向ICa-L和INa电流减弱和外向电流IK(Ach)增强，使APD和不应期缩短。但这种变化易促进房颤发生加重，即“AF to AF”。 Yue等又用斑片钳技术检测心房肌细胞，发现Ito和ICa均减少，因此认为ICa减少可能为房颤的发生机制。现已发现AF-1到AF-9型遗传性房颤。,59,肺静脉肌袖组织与心房肌细胞动作电位离子流的区别,房颤的异位兴奋灶90%以上源于肺静脉肌袖组织。心房和肌袖组织动作电位和Ito特性无显著差异，但肌袖细胞ICa-L较心房肌细胞者小。经异丙肾灌注后，两者差异显著：肌袖细胞APD90和APD50增大，Ito减小；心房肌细胞的APD90和APD50减

34、小，Ito增大；二者ICa-L均增大，肌袖细胞增大幅度较心房肌细胞者为大。,60,药物与离子通道病,61,药物对离子通道的影响,类抗心律失常药物：Na+ 通道阻滞剂可通过抑制INa，使Ito密度相对增加，导致心外膜心肌动作电位复极离散度增大引起2相折返。奎尼丁是引起长QT的钠通道阻滞剂，使用奎尼丁中，Tdp发生率1.58； 类抗心律失常药物：受体阻滞剂可能降低ICa-L，抑制起搏电流而减慢心率，减慢房室结传导，并抑制触发活动。长期口服对病态心肌细胞的复极时间可能缩短，从而降低其复极离散度，提高致颤阈值。,62,类抗心律失常药物：类抗心律失常药主要延长APD和有效不应期，延长心肌复极。索他洛尔和

35、胺碘酮作用较复杂，除类抗心律失常作用外，还有类抗心律失常作用，后者还具有类和类抗心律失常作用。类药物主要为Ikr等钾离子通道抑制剂，导致QT间期延长，同时可延长有效不应期，并可延长折返波长。为此可以终止各种微折返，用以治疗房颤、房速、室颤、室速等。,63,Ikr为心率减慢时的主要复极电流。复极减慢时其延长QT作用更明显，Tdp发生率高，因此在使用中应该注意监测心率和QT间期。 Iks为心率加快时的主要复极电流，为此在心率加快时Iks阻滞剂作用加大，表现为使用依赖，但尚无选择性Iks阻滞剂。 胺碘酮为Ikr和Iks的混合性阻滞剂，对QT间期并不因为心率减慢而更延长，Tdp诱发机率相对较小。,64

36、,单纯类抗心律失常药特异阻断延迟整流钾电流Ikr，如Dofetilide及钾离子通道阻滞剂如Ibutilide、Azimilide等（多菲利特，伊布利特，阿奇利特）。 Ibutilide增加平台期缓慢内流性钠流和抑制外向复极钾流（主要为Ikr），从而延长房室复极。Ibutilide诱导的内向电流是通过L型钙通道的钠电流，这可能是其抗心律失常作用的机制。 Azimilide也阻断L型钙电流和钠电流。 上述三种药均可延长QTc间期，并且呈剂量依赖性。Ibutilide和Dofetilide不加重心衰，甚至Dofetilide可略为提高心功能，使肺毛细血管楔压下降，增加左室压力变化率dp/dt。上述

37、3种药均存在不同程度的逆频率依赖性，心率快时作用减弱，心率慢时作用增强，容易诱发Tdp。,65,类抗心律失常药物：钙离子拮抗剂可以抑制I Ca-L，终止窦房结和房室结相关的折返性心动过速。对早期后除极和晚期后除极电位及I Ca-L流参与的心律失常有治疗作用。源自左室的特发性室速，维拉帕米治疗有效。,66,中药与离子通道,1.钠通道阻滞：苦参、甘松、三七等； 2.钙通道阻滞：小檗碱、丹皮等； 3.钾通道阻滞：山莨菪碱、苦参碱、延胡索碱等； 4.受体阻滞：葛根、淫羊藿等； 5.受体兴奋：麻黄、附子、去甲乌药碱； 6.强心性中药：夹竹桃、福寿草、附子等；,67,董晞等用乳鼠心肌细胞，观察人参皂苷Rb

38、1和Re分别与鸟头碱配伍使用后乳鼠心肌细胞上清心肌酶谱的改变。人参皂苷Rb1和Re可有效对抗由鸟头碱导致的心肌酶谱改变，同时，可以对抗鸟头碱所致的钙离子通道基因Cav1.2 mRNA表达上调，可能与人参皂苷减轻了鸟头碱所致的心肌细胞损伤和改善钙离子通道异常表达有关。,68,Burashnikov和Alexander Burashnikov等通过动物试验发现，在冠状动脉灌注不同浓度的稳心颗粒前后，记录房室的APD和心电图。稳心颗粒对心房的作用明显高于心室，表现为心房APD缩短，有效不应期延长，产生复极后不应性。稳心颗粒能够更加显著地降低心房肌APD最大上升速度、增大舒张期刺激阈，提示其阻断了IN

39、a电流。,69,李杨等观察益心定悸方防治组、胺碘酮对照组与模型组比较，心肌细胞ICa-L表达减低(P0.01)，组间比较差异无统计学意义(P0.05)。认为益心定悸方能够阻断Ca2+通道，抑制Ca2+离子过度内流。肥厚心肌可导致心肌细胞膜Ikr和Iks明显增强，APR延长，可由折返机制形成快速性心律失常促发室颤，增加猝死危险。 唐昱等的研究显示，丹参酮-A具有异搏停L型钙通道阻断作用，降低肥厚心肌细胞上Ikr和Iks密度。 于锋等采用L-甲状腺素诱发豚鼠心肌病模型，发现盐酸小檗碱明显阻断肥厚心肌细胞中异常增大的Ikr和Iks。,70,灯盏花素(breviscapine)是从菊科植物灯盏花中提取

40、的黄酮类有效成分，是灯盏花甲素和乙素的混合物，以灯盏花乙素为主。除具有改善心脑供血作用外，发现其具有抗心律失常作用。通过膜片钳技术研究发现，灯盏花素能够抑制心肌细胞Ito，呈浓度依赖性和电压依赖性，对Ikl 无明显影响，这可能是其抗心律失常作用的重要机制之一。在豚鼠心肌细胞灯盏花素可以阻断L-型钙电流(ICa)和增加延迟整流钾电流(Ito)。上述研究体现灯盏花素属于多通道阻滞剂。,71,在500 ms 去极化的实验条件下，葛根素使不同去极化水平时的Ikl瞬间电流及稳态电流均明显下降. 随着药物剂量的增加，这种抑制作用也增强. 结论：葛根素对大鼠心肌细胞离子通道的作用主要是抑制Ikl，且抑制呈浓度依赖性.,72,ELECTROCARDIOGRAM,Thanks for Everybody,73,