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1、1,现代药物化学,李 晶,,2,课堂讲授,Camille G. Wermuth. The practice of medicinal chemistryM. Elsevier, 2003 参考书目： 1 Richard B. Silverman. The organic chemistry of drug design and drug actionM. Elsevier, 2004 2 白东鲁, 陈凯先. 药物化学进展M. 化学工业出版社, 2005 3 尤启冬, 林国强. 手性药物研究与应用M. 化学工业出版社, 2004 4 郭宗儒. 药物化学总论M. 中国医药科技出版社, 2003 5
2、 郭宗儒. 药物分子设计M. 科学出版社, 2005,3,药物化学概要,药物化学的定义和目的 药物作用的3个阶段 药物与疾病的分类 药物效果的测定与表示 药物靶点与药物作用的分子机制,4,药物化学(Medicinal Chemistry),研究用于预防、诊断和治疗人和动物疾病的 化合物的设计和制造的学科。 药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和 鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制 的研究。药物化学主要是以药物研究为主，对一 般生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物 及其相关联物质代谢物的研究、鉴定和合成。 (by IUPAC 1997),5,研究开发新药 研究药物在体内的变化 研究与
3、药物无关的生物活性化合物 农业化学物质、食品添加剂等,6,已知药理作用并在临床应用的药物 制备方法、分析确证、质量控制、结构变换、化学结构与药理活性关系的研究 从化学的角度设计和创建新药 研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理和作用方式，发现和创制新的药物分子,7,Pharmacokinetic ADME,Pharmaceutical 用药的效率 给药途径 剂型,Pharmacodynamic 用药的目的 活性 选择性 毒性,药物作用的3个阶段,药剂相,药动相,药效相,8,与蛋白结合药物,游离药物,吸收,可供吸收药物,生物利用度,剂型的崩解和 有效成分溶解,给
4、 药,产生药理效应 的作用部位,治疗效果,引起不良反 应的作用部位,毒副作用,代谢失活,代谢活化,失活产物,活性化合物,转运形式,药剂相,药代动力相,药效相,组织结合,排泄,9,药剂相,enteral、parenteral、 intravenous、oral、 first pass effect、 bioequivalence (patent & imitation),10,药代动力相,bioavailability、 absorption、 distribution、 metabolish、 elimination、 t1/2,11,药效相,effect、intrinsic activity
5、、efficacy、potency、 selectivity、toxicity、side-effect、 IC50、EC50、ED50、LD50、Emax、 SAR、QSAR、3D-QSAR,12,药物与疾病的分类,药物来源 作用机制 疾病性质 实用分类法,13,药物来源,来源于矿物：硫、碘、磷酸盐、砷、钙、钠、镁、铁、铋盐 来源于动物：激素(胰岛素)、鱼肝油(VA、VE)、甾体半合成前驱体(类皮质激素、性激素，胆汁分泌) 来源于植物：生物碱、强心苷、抗生素、抗癌药 合成药： 发酵产物：维生素、氨基酸 遗传工程学产物：基因重组胰岛素,14,作用机制,15,疾病性质,.,16,实用分类法,解剖-
6、治疗-化学分类法 作用于中枢神经系统的药物：精神药物、神经性疾病治疗药； 药效学药物； 化学疗法药物； 作用于代谢疾病和内分泌功能药物；,17,药物效果的测定与表示,受体 (receptor)：细胞内功能性蛋白质大分子物质，是内源性调节物质-配体(ligand)的天然靶部位。 受体、酶、离子通道、核酸、其它生物大分子(转运蛋白、细胞骨架蛋白等) 配体：作用于限定在细胞表面的特异受体(膜结合受体、离子通道、转运部位等)而进行细胞间信息传递的物质(激素、神经递质等)。内源性和外源性,18,Effect & Response Agonist & Antagonist Inverse agonist
7、& Negative antagonist In vivo & In vitro Densensitization & Supersentivity Down-regulation & Up-regulation,19,增加Ach 的浓度 对肌肉 收缩的 影响,EC50,完全 激动剂 的量效 曲线,拮抗剂,竞争性 拮抗剂 对Ach 效应的 影响,非竞争性拮抗剂,20,部分激动剂,低浓度Ach对部分激动剂效应的影响,高浓度Ach对部分激动剂效应的影响,浓度cba,21,完全反转激动剂,竞争性拮抗剂或天然配体 对完全反转激动剂效应的影响,部分反转激动剂,22,具有相同亲和力和不同效力的配体,具有相同效力而亲和力不同的配体,完全激动剂 & 部分激动剂 相同的EC50,完全激动剂 不同的EC50,23,药物靶药物作用的分子机制,激动剂和拮抗剂的作用模式,24,受体-药物作用的最初靶向,25,26,27,通过电位依赖性离子通道起作用的药物,Na+,Ca2+,K+,Cl-,心律失常,癫痫 高血压 心律失常,心律失常,神经兴奋 与抑制 肌肉兴奋 与抑制,28,通过酶起作用的药物,29,