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1、第十章 细胞的增殖,细胞增殖（cell proliferation） 通过细胞分裂来获得与母细胞具有相同遗传特性的子细胞，并使细胞数目增加的过程。,本章要求,掌握细胞增殖和细胞周期的概念 重点掌握细胞周期各时期的特点 了解细胞分裂方式 了解细胞周期的调控,第一节 细胞周期 （cell cycle）,连续分裂的细胞从前一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的过程。,一.细胞周期的划分,G1期（ DNA合成前期） 间期 S期 （DNA合成期） （interphase） G2期（ DNA合成后期） 前期（prophase） 分裂期 中期（metaphase） （M期） 后期（anaphase） 末期（t
2、elophase）,细胞周期时间 （cell cycle time）,每一次细胞周期所需要的时间。 整个细胞周期所经历的时间以Tc表示，各阶段所需要的时间分别以TG1、Ts、TG2、TM表示。,在细胞周期时间中，S+G2+M的时间变化小，G1时间差异可能很大。 例 小鼠食管上皮细胞 TC=115hr，TG1=103hr，TS+G2+M=12hr 小鼠十二指肠上皮细胞 TC=15hr，TG1=6hr，TS+G2+M=9hr,一般说来，T间期TM，在间期中，TG1最长， 变化较大，TS较长，TG2较短。TC主要取决于TG1。,三、细胞周期各时相的特点,（一）G1期（DNA合成前期）： 从细胞分裂完
3、成到DNA合成开始。 1.制造产生三种RNA及核糖体,RNA及蛋白质的合成处于高水平。 2.与DNA合成有关的一些酶活性显著增高，特别是DNA聚合酶活性急剧增高。 3.有丝分裂抑制因子、cAMP的含量明显升高。,各种细胞的周期时间不同，主要取决于G1期的长短。 G1期有周期的控制点（restriction point），R点，细胞只有通过R点，才能完成分裂。 G1期合成一种专一化的蛋白质触发蛋白,G1期的控制点R点,由于R点的控制，细胞进入G1期后，可能出现三种前途 增殖细胞也称周期细胞，能通过R点进入S期。如生殖腺细胞，骨髓细胞 不再增殖细胞也称终端分化细胞。如神经细胞，心肌细胞。 暂不增殖
4、细胞也称G0期细胞。如肝细胞，某些免疫淋巴细胞。,G1期细胞的三种途径,增殖细胞 不再增殖细胞 暂不增殖细胞,（二）S期,S期：是从DNA合成开始到DNA合成结束的全过程。 1.进行DNA的复制 2.不断合成新的Pr，如与DNA复制相关的酶及组蛋白等，DNA 的合成与组蛋白的合成同时进行。,各种动物细胞S期的延续时间,（三）G2期,G2期是从DNA合成结束到分裂期开始前的阶段。 1.为细胞分裂准备物质条件。 2.加速合成新的RNA和蛋白质,其中最主要的是合成有丝分裂因子和微管蛋白等有丝分裂器的组分。,M 期,从细胞分裂开始到形成两个子细胞。 染色质凝集成染色体并平均地分配到两个子细胞的过程。,
5、M,G1,G2,S,R点,RNA Pro,DNA 聚合酶,DNA 组蛋白,RNA Pro,P,M,A,T,三 细胞周期各时期的动态,1个婴儿(约1012 个细胞)成年(约16X1014个细胞) 分裂方式: 无丝分裂（amitosis） 有丝分裂 (mitosis) 减数分裂 (meiosis),第二节 细胞增殖方式,一. 无丝分裂（amitosis）, 定义是一种细胞核和细胞质直接分裂的方式。也称直接分裂。 分裂时间短、速度快、耗能少 具有无丝分裂的细胞类型 常见于单细胞生物，在高等哺乳动物中主要见于高度分化细胞（肝细胞、肾小管上皮细胞等）或在衰老、创伤修复及病理代偿（肝炎、肝癌等）情况下出现
6、。, 过程, 特点：遗传物质不一定均等分配。,二.有丝分裂 mitosis,概念:一个细胞分裂产生两个在遗传上与亲代完全相同的细胞过程. 特点:DNA复制一次(染色体复制一次) 细胞分裂一次 子细胞中染色体数目是2n 意义:保持子细胞与母细胞相同的全套遗传物质, 保证机体细胞染色体数目恒定.,有丝分裂各期特点,前期 prophase 染色质凝集成染色体,纺锤体形成，核仁核膜消失。 中期 metaphase 染色体排列于赤道板,纺锤丝牵引染色体。 后期 anaphase 着丝粒分裂,染色体移向两极 末期 telophase 染色体至两极,核仁核膜出现,细胞一分为二.,中心粒,星射线,着丝点丝,赤
7、道板,染色体,有丝分裂器,中心球,极丝,自由丝,中心体,The stages of mitosis.,细胞有丝分裂的荧光显微图像,三.减数分裂 meiosis,减数分裂: 细胞分裂的一种特殊方式.生殖细胞形成过程中成熟分裂. 特点: 染色体/DNA复制一次 细胞连续分裂两次 染色体数目减半 包括:减数分裂I和减数分裂II,减数分裂I,细线期 偶线期 前期I 粗线期 双线期 减数分裂I 终变期 中期I 后期I 末期I,减数分裂I,前期I各分期特点,Interphase and Prophase I,Visible evidence of crossing over,中期I,后期I,末期I,减数分
8、裂II,前期II,中期II,后期II,末期II,减数分裂图解,减数分裂与有丝分裂的比较,Key terms,cell proliferation Cell cycle,思考题,试述细胞周期的分期和各分期的特点。 细胞的分裂方式有几种？,四、细胞周期的调控,1960s Leland Hartwell从芽殖酵母分离出几十个与细胞分裂有关的基因(cell division cycle gene，CDC) 提出了checkpoint（细胞周期检验点）的概念,1970s Paul Nurse等人以裂殖酵母为实验材料，同样发现了许多细胞周期调控基因，如：裂殖酵母cdc2、cdc25的突变型,芽殖酵母细胞周
9、期,Cdc25表达不足，细胞长得过长而不分裂；Wee1表达不足，细胞很小就开始分裂了,1983年Timothy Hunt首次发现海胆卵受精后，在其卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡，在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M结束后突然消失，下轮间期又重新合成，故命名为周期蛋白(cyclin)。,1988年M. J. Lohka 纯化了爪蟾的MPF，经鉴定由32KD和45KD两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化。 Paul Nurse（1990）进一步的实验证明P32是CDC2的同源物，P45是cyclinB的同源物。 2001年10月8日美国Leland Hartwell、英
10、国Paul Nurse、Timothy Hunt细胞周期调控机理的研究荣获诺贝尔生理医学奖。,MPF=CDC2+Cyclin B,2001年诺贝尔生理医学奖获得者,（一）细胞周期基因,细胞增殖的周期现象是由于基因按一定顺序进行基因表达的结果 细胞分裂周期基因（cell division cycle genes，cdc）在细胞周期的不同阶段，形成不同的基因产物（酶、受体、载体等功能性蛋白质）调节代谢进程，以控制细胞的增殖。,在酿酒酵母中已确定了一些cdc基因表达的顺序及其可能起的作用。,（二）细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin-dependent kinase，CDK),CDK分子的含量在细
11、胞周期中是恒定的，但它的活性却受周期蛋白的调控。 目前发现的CDK在动物中有7种。,（三）细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDK inhibitor，CKI）,对细胞周期起负调控作用。 CKI分两大家族： Ink4(Inhibitor of cdk 4)，如P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特异性抑制cdk4cyclin D1、cdk6cyclin D1复合物。 Kip(Kinase inhibition protein)：包括P21cip1 (cyclin inhibition protein 1)、P27kip1(kinase inhibition p
12、rotein 1)、P57kip2等，能抑制大多数CDK的激酶活性。,P21cip1抑制CDK和PCNA,P21cip1还能与DNA聚合酶的辅助因子PCNA结合，直接抑制DNA的合成。,（四）周期蛋白 Cyclin,在细胞周期中周期性地产生和降解的蛋白质，从而周期性地与CDK分子结合并调节CDK的活性 目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种。,G1-S期， cyclinE与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限制点而进入S期。 G2-M期，cyclinA、cyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体
13、等下游细胞周期事件。,Cyclin的周期性变化,Cyclin D与CDK结合使Rb释放结合的转录因子E2F,（五）细胞周期检验点,细胞周期的运行，是在一系列检验点（check point）的严格检控下进行，当DNA发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断。,四个主要的检验点,（六）生长因子对细胞增殖的影响,生长因子（growth factor）是存在于生物体不同组织中的一类高分子多肽物质。 目前发现的生长因子达几十种，如表皮生长因子（EGF）神经生长因子（NGF）等,生长因子的作用机理,生长因子的信号通路主要有：ras途径，cAMP途径和磷脂酰肌醇途径。如通过ras途径，激活MAPK，MAPK进入细胞核内，促进细胞增殖相关基因的表达。,生长因子的作用机理,