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1、细胞信号转导原理,生物细胞的生命活动，一方面受遗传信息的调控，另方面又受内外环境变化信息的影响。 细胞信号转导系统：细胞具有感受并转导环境刺激信号，并能够调节细胞代谢、增殖、分化，各种功能活动以及凋亡的复杂机制。 组成：受体，受体后信号转导途径、信号作用的终端。 信号网络概念。,第一节 概述,一、细胞信号 （一）化学信号配体 1、细胞间化学信号 内分泌激素 旁分泌信号 自分泌化学信号 突触，N-M接头的神经递质 膜表面的细胞外信号分子：组织相容性复合体，细胞粘附分子。,2、细胞内信号 第二信使：Ca2+， DAG， IP3， Cer， cAMP， cGMP。 （二）物理信号 光、电、磁、机械
2、温度、渗透压、细胞容积改变 （三）生物大分子的结构信号大分子三维外形的亚基结构序列信息。 1、决定细胞间识别、粘附、聚集和性细胞融合等。 2、决定信号分子与受体的识别和结合。 3、信号的连接和信号复合体的形成。,二、受体 （一）概述 1、定义：细胞膜上或细胞内能特异识别和结合相应配体或物理信号，并引起生物学效应的特殊功能的蛋白质，个别受体是糖脂。 2、受体功能 识别和结合 信号转导,3、受体与配体结合的特征 特异性 高亲和力 可饱和性 结合可逆性 竞争性抑制 （二）受体的分类和亚型 1、按药理学分类：接受体激动剂为主分类,2、按解剖学定位：膜受体，核受体。 3、按受体跨膜信号转导机制分类： G
3、蛋白偶联受体 受体门控离子通道 配活性受体 4、按受体的氨基酸序列分类： G蛋白偶联受体 离子通道偶联受体 生长因子受体 细胞因子受体 T细胞抗原受体,（三）受体的调节 调节的含义 1、受体数目及结合容量的调节 上调和下调 2、受体反应性调节 增敏和失敏 激动剂和拮抗剂（竞争性、非竞争性） 受体配体亲和力（正、负协同性）,（四）受体调节的机制 1、受体磷酸化和脱磷酸化 2、膜磷脂代谢的影响（对膜流动性和膜 受体蛋白活性的影响） 3、受体蛋白分子的水解 4、受体蛋白的修饰（对受体蛋白分子构 象和功能的调节） 5、非共价键的相互作用（对亲和力的影 响）,三、G蛋白 （一）G蛋白的概念 1、在信号转
4、导中的G蛋白： 与膜受体偶联的异三聚体G蛋白；是 实现受体与效应器间信号转导的膜蛋 白家族有上千种。 以RaS为代表的具有GTP酶活性的小G蛋 白，有胞浆游离型和膜结合型，不与 受体偶联。 2、G蛋白的生物学意义： 信号放大 信号转导中的调节：开通和关闭,(二)G蛋白亚型及其调节的下游效应系统 1、G蛋白亚型 Gs； Gi； Gq； Gt 2、G蛋白调节的下游效应器 Gs和Gi对AC和cAMP系统的调节 Gq对PLC Ip3/DAG和Ca2+系统的调节 磷脂酶PLH2和花生四烯酸衍生物 多种离子通道的调节,（三）G蛋白为中心的跨膜信号转导网络 G蛋白转导上游许多胞外信号及其受体活性，在下游激活
5、效应器。 一种受体可同多种G蛋白偶联，激活多种效应系统；一种G蛋白也可同时与几种受体偶联，或几种G蛋白与一种效应系统偶联，将不同受体传来的信号集中于同一效应系统。 四、第二信使 （一）第二信使的概念 （二）第二信使的种类 cAMP，cGMP，cADP，DAG，IP3，AA，PA，神经酰胺，Ca2+，NO，CO 等。,五、蛋白激酶 大多数第一信使第二信使水平激活蛋白激酶底物蛋白质磷酸化特定生物学效应。 *蛋白质磷酸化作用是生物调节最基本和最重要的公共通路。 *蛋白质磷酸化系统组成：蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它的底物蛋白质。 （一）丝氨酸/苏氨酸激酶家族 1、cAMP依赖的蛋白激酶 APKI APK,
6、2、cGMP依赖的蛋白激酶 GPKI：GPKI GPKI GPK 3、Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶 4、 Ca2+/磷脂依赖的蛋白激酶 5、DNA依赖的蛋白激酶 （二）酪氨酸蛋白激酶 1、受体酪氨酸激酶 2、非受体酪氨酸激酶 3、核内酪氨酸激酶,六、蛋白磷酸酶 （一）Ser/Thr型蛋白磷酸酶 （二）Tyr型蛋白磷酸酶 （三）双重底物特异性磷酸酶 第二节 细胞信号转导系统 一、环核苷酸信号转导系统 （一）Ac-cAMP-APK信号转导系统 1、组成： 激素神经递质及局部调质等的受体（活,化或抑制AC） G蛋白（AC的活化需GTP， GTP的 作用由G蛋白介导） AC催化亚单位（催化亚单位与G
7、s形 成复合体，催化Mg+-ATP生成cAMP 活化AC的协同因子 2、AC-cAMP-APK的转导途径 胞外信号与膜受体结合 G蛋白介导AC的活化和抑制 cAMP的生成, cAMP通过APK介导蛋白磷酸化和脱 磷酸化。 PDE催化cAMP水解。 在整个信号转导过程中，每个激活的受体可激活多个G蛋白，每个G蛋白激活一个AC，每个AC可催化生成大量cAMP 。 cAMP又通过APK以及随后的酶激活系列，转化大量酶底物，因此信号得以放大。,（二）NO-cGMP-GPK信号转导系统 1、NO的生物合成及其作用 合成的部位 合成的前体：L-精氨酸 合成酶：原生酶和诱生酶 灭活 * 作用： 信使作用 递
8、质作用,2、GC的种类 膜结合型GC（使GTP形成cAMP，而把胞外信号转化为胞内信号） 胞浆可溶性GC（由NO或CO激活，发挥多种功能） 3、胞内cGMP 的信使作用 4、cGMP还通过GPK调节靶酶、靶蛋白和生理功能,二、磷脂酶（PL）信号转导系统 膜脂不但起屏障作用，在细胞信号传递中也起重要作用，其中肌醇磷脂最重要。水解磷脂的磷脂酶主要有PLA2、PLC、PLD。,（一）PLA2-花生四烯酸信号转导系统 PLA2-家族有9种类型 激活： 1、 Ca2+依赖胞浆型： Ca2+使它转向膜 2、G蛋白耦联受体通过G蛋白激活PLA2 3、PLC-Ca2+i-PLA2激活 PKC-PLA2激活 产
9、物：花生四烯酸前列腺素-各种活动。,（二）肌醇磷脂（PL）-PLC信号转导系统 胞外信号+膜受体，通过Gq型G蛋白耦合激活PLC，将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸分解为三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）。 1、PLC-IP3- Ca2+信号转导途径 IP3本身即Ca2+通道，通过影响膜和内质网跨膜Ca2+转运 2、PLC-DG-PKC信号转导途径 Ca2+，磷脂酰丝氨酸（PS）、DG与PKC结合成活化的PKCPS4DG Ca2+复合物，PKC激活后可对其底物磷酸化。,（三）PLD-磷脂酸PA信号系统 PLD水解胆碱磷脂（PC）生成磷脂酸（PA），PA再产生DG激活PKC，PKC的持续活化与细胞长
10、期生理过程的调节，如细胞分裂分化有关。,三、 Ca2+/CaM-CaMK信号转导系统 （一） Ca2+信号和Ca2+稳态 Ca2+是胞内重要的第二信使，参与许多细胞生理生化过程。Ca2+浓度受电压依赖性Ca2+通道和受体依赖性Ca2+通道的启闭，Na+/ Ca2+交换泵和Ca2+泵活动的调节。胞外Ca2+内流是通过Ca2+释放通道释放Ca2+，导致胞内钙浓度升高。然而，胞膜Ca2+泵和Na+/ Ca2+交换摄取Ca2+，致使Ca2+i下降，从此维持静息细胞Ca2+稳态，保证细胞正常活动。,（二）钙调素（CaM） CaM是普遍存在的细胞内Ca2+结合蛋白，其活性受Ca2+结合的调节。活化的钙调素可进一步激活蛋白激酶和蛋白磷酸酶，参与信号转导 （三）CaM依赖性蛋白激酶 CaM依赖性蛋白激酶有许多种类。了解最多的是CaMK。可调节突触囊泡循环，神经递质释放；神经递质合成；基因转录；内质网/肌浆网Ca2+释放和摄取；微管装配；肌肉收缩舒张等。,第三节 原癌基因与信号转导 一、原癌基因的概念和分类 二、核内第三信使 （一）c-fos和c-Jun （二）Ap-I活性的调节 （三）IEP的诱导表达 1、第二信使通路 2、有效分裂通路 3、干扰素反应通路,