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1、,细胞信息传递和 受体分子生物学,概念：细胞跨膜信息传递又称信号传导（signal transdction)。细胞可识别与之接触的各种化学和物理信号，并通过受体将这些信号传入细胞内，产生各种信息分子和有规律的级联反应，从而改变胞内的某些代谢过程，这种针对外源信息所发生的细胞应答反应全过程称为信号转导，最终目的是使机体适应外界环境变化,信息分子 放大转换 调节信号 靶细胞 生物学效应 激素细胞因子等 （R） 信息分子千差万别，受体R多种多样，决定了生命活动，复杂多变。,第一节 信息物质,细胞间信息物质 细胞内信息物质,一、细胞间信息物质,概念：由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间
2、信息物质,信息物质的化学本质各异，包括蛋白质和肽类(如胰岛素、生长因子、细胞因子等)，氨基酸及其衍生物（如甲状腺素、肾上腺素等），类固醇激素（如：肾上腺皮质激素，性激素等），脂肪酸衍生物（如前列腺素），某些气体分子如一氧化氮。,信 号 分 子,各种激素的分子模式,根据信息物质的特点及其作用方式将细胞间信息物质分为三大类： 1. 局部化学介质（旁分泌信号，paracrine signal）：如生长因子、细胞生长抑素、NO、前列腺素；作用时间短 2.神经递质（突触分泌信号，synaptic signal）：如乙酰胆碱、去甲肾上腺素；作用时间短,3. 激素（内分泌信号，endocrine signa
3、l）： 激素是由特殊分化的内分泌细胞合成和分泌，经血液长程运输，通过与靶细胞受体特异结合，将激素信号转化为细胞内一系列化学反应，最终表现出激素的生理效应。如胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素；作用时间长 自分泌信号：对分泌细胞自身或同种细胞其调节作用，如某些癌蛋白,图：内分泌、旁分泌及自分泌,根据激素的化学组成，可将其分为含氮化合物类和固醇类，前者包括蛋白质类和多肽类激素及氨基酸的衍生物，后者包括类固醇激素和甲状腺素等，两类激素的特性比较如下表：,亲脂性信号分子通过胞内受体调节基因表达,亲水性信号分子通过膜表面受体传递信号,信 号 传 递,如蛋白质、肽类、氨基酸及其衍生物,如固醇类激素,激素通讯包括
4、六个基本步骤：,信号细胞合成激素（化学信号分子）； 信号细胞释放激素; 激素分子转运至靶细胞; 特异性受体识别激素分子; 信息的跨膜传递; 生物学效应。 胞浆酪氨酸蛋白激酶等,二、细胞内信息物质,概念： 在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质 第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、 DAG、IP3 种类 胞质信号蛋白分子和激酶： Ras蛋白、Raf蛋白、,第二节 受体,受体（receptor)：细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。 配体(ligand) ：又称配基，能与受体特异性结合的生物活性分子 ，主要分布在细胞外，细
5、胞内极少。如上述激素、神经递质、局部化学递质等，配体一般为小分子。 膜受体 受体分类 胞内受体,一 受体的分子结构及功能,环状受体 七个跨膜螺旋受体 单个跨膜螺旋受体,（一） 膜受体,1. 环状受体：配体依赖性离子通道,主要受神经递质等信息物质调节,2. 七个跨膜-螺旋受体：G蛋白偶联受体,G蛋白：位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由三个亚基组成( ) 非活化型： 三聚体 与GDP结合 活化型： 亚基 与GTP结合， 二聚体脱落,激动型G蛋白(stimulatory G protein, Gs) 抑制型G蛋白(inhibitory G protein, Gi) 磷脂酶C型G蛋白(PI-PLC G p
6、rotein, Gp),不同的G蛋白能特异性地将受体和与之相适应的效应酶偶联起来,受G蛋白调节的下游信号分子有 AC：见cAMP信息传递途径 GC： 见cGMP信息传递途径 PLC：见IP3，Ca2+-CaM和DG,Ca2+传递途径。,此类受体均为糖蛋白，只有一个跨膜螺旋结构,酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）,多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。,（二）胞内受体,顺式作用元件：真核生物编码基因两侧的DNA序列，可影响自身基因的表达活性，通常是非编码序列，包括启动子、增强子、沉默子 反式作用因子：与顺式作用元件
7、结合而调控基因转录的蛋白质因子，常被称为转录调节因子或转录因子。,1. 高度可变区：具有转录激活作用 2. DNA结合区 ：富含半胱氨酸，具有锌指结构 与配体结合 与热休克蛋白结合 使受体二聚化 激活转录 4. 铰链区: 核转位,3. 激素结合区：作用包括,二、受体作用的特点,1. 高度的专一性 2. 高度亲和力 3. 可饱和性 4. 可逆性 5. 特定的作用模式,第三节 信息的传递途径,* 膜受体介导的信息传递 * 胞内受体介导的信息传递,一、膜受体介导的信息传递,（一）cAMP-蛋白激酶途径 （二）Ca2+ -依赖性蛋白激酶途径 （三）cGMP-蛋白激酶途径 （四）酪氨酸蛋白激酶途径 （五
8、）核因子B途径,（一）cAMP-蛋白激酶途径 通过与G蛋白偶联受体的信号转导、激活腺苷酸环化酶（adenylate cyclase, AC）催化使胞内cAMP浓度增加，激活蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）产生生物学效应。,cAMP-蛋白激酶途径,激素 受体 G蛋白 ATP cAMP 蛋白激酶A( PKA),激活,活化,AC,Mg2+,PP i,释放 亚基,s-GTP,激活,胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素,能与此型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺激素和维甲酸等 激素 受体 G蛋白 ATP cAMP PKA,信息传导过程可归纳为,细胞外信息物质,受 体,G 蛋
9、 白,A C,第二信使（cAMP）,蛋白激酶（A激酶）,酶或功能性蛋白质,生 物 学 效 应,ATP cAMP 5-AMP,磷酸二酯酶,AC,Mg2+,PP i,H2O,Mg2+,1. cAMP的合成和分解,磷酸二酯酶：phosphodiesterase,PDE,2. cAMP的作用机制,cAMP依赖性蛋白激酶 ，又称蛋白激酶A（PKA）,3. PKA的作用 PKA被cAMP激活后，能在ATP存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸和（或）苏氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的物质代谢和基因表达.,对代谢的调节作用,对基因表达的调节作用,CRE 基因转录调控区中的一类 cAMP应答元件 （cAMP re
10、sponse element）,CREB cAMP应答元件结合蛋白 （cAMP response element binding prorein）,PKA催化亚基进入细胞核后，催化CREB磷酸化，磷 酸化的CREB形成同源二聚体，与DNA上的CRE结合，从而激活受CRE调控的基因转录,对某些功能性蛋白质磷酸化,（二） Ca2+ -依赖性蛋白激酶途径,以靶细胞内Ca2+浓度变化为共同特征。胞外钙内流、胞内钙动员都可引起胞浆内Ca2+增加 Ca2+ 作为第二信使，通过（CaM）等多种结合蛋白直接或间接影响某些酶的活性和离子通道的开/关，进而产生生理效应 随后胞内增加的钙排出至胞外或重新进入钙库贮存
11、,Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径 Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,1. Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径,信息分子与膜受体特异性结合后，经特定G蛋白（GP）介导活化磷脂酶C（PI-PLC），催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解生成三磷酸肌醇（IP3）和二脂酰甘油（DAG），IP3促使内质网储存Ca2+释放至胞液，Ca2+、IP3、DAG三者均为该途径的主要的信使分子，通过激活蛋白激酶C（protein kinase，PKC）广泛调节机体物质代谢、基因表达、细胞增殖与分化等重要生理活动。,Ca2+依赖性蛋白激酶途径 信息传导过程可归纳为,细胞外信息物质,受 体,G 蛋 白,磷脂
12、酶 C,DAG Ca2+,蛋白激酶（C激酶）,酶或功能性蛋白质,生 物 学 效 应,PIP2,DAG + IP3,膜磷脂,第二信使,（1）IP3和DAG的生物合成和功能 甲状腺释放激素、去甲肾上腺素和抗利尿激素作用于靶细胞 上特异受体后，通过特定的G蛋白激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）, PI-PLC水解PIP2生成DAG和IP3,（2）PKC的生理功能 1）对代谢的影响 受PKC调节的靶蛋白大致可分为三类： 2）对基因表达的调节作用,代谢途径中的关键酶，离子通道和细胞膜上 的离子泵、载体,与信息传递有关的蛋白质，如表皮生长因子受体、 胰岛素受体,调控基因表达的转录因子及与翻译有关
13、的因子如c-fos,NF-B,胞液,细胞核,胞外,立早基因,钙调蛋白（calmodulin，CaM） 由一条多肽组成的单体蛋白，有4个Ca2+结合位点，当胞浆的浓度Ca2+ 10-2mmol/L时， Ca2+与CaM结合，其构象发生改变而激活Ca2+-CaM激酶。 Ca2+- CaM激酶可使底物Ser/Thr残基磷酸化，调节底物的活性。如Ca2+- CaM激酶既能激活AC又能激活PDE，参与了PKA激活和抑制的调节；还能激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性。,2. Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 （ Ca2+- CaM激酶途径）,（三）cGMP-蛋白激酶途径,cGMP的生成,鸟苷酸环化酶(
14、guanylate cyclase, GC),（四）酪氨酸蛋白激酶途径,酪氨酸蛋白激酶有两类 1. 受体型TPK 本身即膜受体（催化型受体），如胰岛素受体等，它们与相应配体结合后发生受体间二聚化而激活 2. 非受体型TPK，分布在胞浆，常与非催化型受体偶联而激活。如底物酶JAK，某些原癌基因（src、yes、berabl）编码的TPK 两类TPK活化后，都能催化底物蛋白Tyr残基磷酸化，但信息传递途径有所不同 SH2结构域（src homology 2 domain）：某些连接物蛋白具有的结构域，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。,受体酪氨酸激酶（
15、receptor tyrosine kinase，RTK）,胰岛素、胰岛素样生长因子等 受体型TPK 受体型TPK中介蛋白（GRB2、SOS等） Ras （p21蛋白或小G蛋白） Raf 有丝分裂原激活蛋白系统（MAPK） 生物学效应,1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径,干扰素、生长素、某些白介素等 非TPK型受体 非受体型TPK（JAKs） 信号转导子和转录激动子（STAT） 调节转录,2. JAKs-STAT途径,STAT: signal transductors and activator of transcription,（五）核因子B途径,最先在研究免疫球蛋白亚基时发现 。 主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡及肿瘤生长抑制过程的信息传递,核因子B(nuclear factor- B, NF- B),胞内受体介导的信息传递途径是类固醇激素、甲状腺激素、1,25-（OH）2-D3等信息分子的细胞信息传递途径，这条途径通过特定基因的激素反应元件（HRE）调控基因的表达，产生细胞应答效应。,二、胞内受体介导的信息传递,谢谢,