《氨基糖苷类抗生素2008.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《氨基糖苷类抗生素2008.ppt（60页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、第42章 氨基糖苷类抗生素 Chapter42 The Aminoglycosides,山西医科大学药理学教研室 张轩萍,aminoglycosides,链霉素 streptomycin 妥布霉素 tobramycin 卡那霉素 kanamycin 大观霉素spectinomycin 新霉素 neomycin,庆大霉素 gentamicin 小诺霉素micronomicin 阿司米星 astromicin 西索米星 sisomicin,天然来源,Selman A. Waksman,aminoglycosides,半合成品 阿米卡星 amikacin 地贝卡星 dibekacin 阿贝卡星 ar
2、bekacin,半合成品 奈替米星 netilmicin 依替米星 etilmicin 异帕米星 isepamicin,Structure of aminoglycosides,I,II,III,Common Properties of Aminoglycosides 氨基糖苷类的共性,抗菌作用及机制 细菌耐药性 体内过程 临床应用 不良反应,aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用,抗菌谱(antibacterial spectrum)： 对需氧G-杆菌作用强大 大部分对铜绿假单胞菌有效 除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素,aminoglyc
3、osidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用,抗菌谱(antibacterial spectrum)： 对G+、G-球菌有一定抗菌作用 少数对结核杆菌有抗菌作用 链霉素、卡那霉素,aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用,抗菌特点： 属静止期杀菌药 对需氧菌有效， 对厌氧菌无效 （厌氧菌天然耐药）,G- cell envelope,氧依赖性主动转运系统,aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用,抗菌特点： 有浓度依赖性 有初次接触效应（first exposur
4、e effect, FEE）,aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用,抗菌特点： 有明显的抗菌后效应（postantibacterial effect, PAE） 在碱性环境中抗菌作用增强,Aminoglycosides antibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制,aminoglycosidesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成 干扰细菌胞浆膜通透性,aminoglycosides,Target : 核糖体30亚基,细菌蛋白质合成,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶
5、段,R,转肽酶 转位酶,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,aminoglycosides,aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成 起始阶段：抑制70S始动复合物形成 肽链延伸阶段：造成RNA密码错译，合成无功能的蛋白质 终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环,aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制,aminoglycosides 与核糖体30S亚基结合 干扰细菌蛋白合成的全过程,aminoglycosidesNEW REPORT,Boris Francois
6、, et al. Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides: role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding. Nucleic Acids Research, 2005, 33(17):56775690,细菌核糖体,真核细胞核糖体,aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖
7、苷类抗菌机制,干扰细菌胞浆膜的通透性 破坏细菌体屏障保护作用,G- cell envelope,aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制,干扰细菌胞浆膜的通透性 离子吸附作用 插入异常膜蛋白,aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成全过程 干扰细菌胞浆膜的通透性,aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性,耐药机制： 钝化酶 modifying enzyme Acetylase,AC 乙酰化酶 Adenylase,AD 腺苷化酶 Phos
8、phorylase, P 磷酸化酶,aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性,耐药机制： 钝化酶 不完全交叉耐药 完全交叉耐药 膜对药物通透性降低,G- cell envelope,aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性,耐药机制： 钝化酶 膜对药物通透性降低 靶位改变,aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性,Jun-ichi Wachino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase, RmtC, Found in
9、a Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006, 50(1): 178184,aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程,吸收absorption： 口服 用于肠道术前消毒或肠道感染 注射 用于全身感染/非肠道感染,aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程,
10、分布distribution： 主要分布在细胞外液 不易进入细胞内 不易进入脑脊液 易透过胎盘屏障 肾脏和内耳淋巴液中浓度高,aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程,消除elimination： 以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高 碱性尿中作用增强 肾功能不良时慎用,aminoglycosidesclinical uses 氨基糖苷类临床应用,需氧-杆菌引起的全身感染 铜绿假单胞菌感染 +球菌感染 结核杆菌感染,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,四大毒性,aminoglycosidesadverse
11、reactions 氨基糖苷类不良反应,耳毒性 ototoxicity 肾毒性 nephrotoxicity 神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade 过敏反应 allergy,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,ototoxicity： 第八对脑神经的损害 前庭功能损害 发生率：neomycin kanamycin streptomycin gentamicin,amikacin, tobramycin netilmicin,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,ototo
12、xicity： 第八对脑神经的损害 耳蜗功能受损：耳鸣、听力减退、永久性耳聋。 其发生率：neomycin kanamycin amikacin gentamicin tobramycin netilmicin streptomycin,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,ototoxicity： 可能机制 耳蜗内淋巴液中药物浓度过高,g/ml,HOURS,8,16,24,0,Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose o
13、r as three divided doses during 24h.,引起耳毒性的阈浓度,单次给药,一日三次给药,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,ototoxicity： 可能机制 耳蜗内淋巴液中药物浓度过高 毛细胞损伤 线粒体基因突变,Nucleic Acids Res. 2005; 33(3): 11321139,线粒体12S rRNA,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,Prophylaxis of ototoxicity： 严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应慎重 用药期间注意发
14、现早期毒性，及早停药 有条件时监测听力 避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼酸、万古霉素类、顺铂等） 避免合用镇静催眠药,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,nephrotoxicity： 表现：蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不良 发生率：neomycin kanamycin gentamicin tobramycin amikacinstreptomycin netilmicin 机制： 损伤肾近曲小管上皮细胞,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,nephrotoxicity： 预防： 长期
15、应用要定期检查肾功能 肾功能不良的患者慎用或禁用 避免与其他肾毒性药物合用 万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、第一代头孢菌素类等,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,neuromuscular blockade： 与剂量、给药途径、用药种类有关 多在胸、腹腔给药时产生 大量、快速静脉滴注时易引起 发生率：neomycinstreptomycinamikacin ， kanamycin gentamicin tobramycin,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,neuromuscular blo
16、ckade： 发生机制,aminoglycosides,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,neuromuscular blockade： 治疗措施 钙剂、新斯的明,Guinea Pig,豚 鼠,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,allergy： 以链霉素过敏反应最明显 过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克死亡率高于青霉素 皮试准确性不如青霉素 治疗：肾上腺素+钙剂,aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应,耳毒性 ototoxicity 肾毒性 n
17、ephrotoxicity 神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade 过敏反应 allergy,四大毒性,streptomycin,对结核杆菌作用强大，肾毒性小 易产生耐药性（较顽固），耳毒性、过敏反应、神经肌肉阻断发生率高 应用： 结核病（一线药） 鼠疫、土拉菌病、布氏杆菌病（合用四环素） 细菌性心内膜炎 （合用青霉素）,gentamicin,抗菌谱较广，抗菌活性高，价格低廉 易产生耐药性，毒性大（耳、肾、神经肌肉阻滞） 应用： G-杆菌感染（首选之一） 铜绿假单胞菌感染（合用-内酰胺类） G+球菌感染（合用-内酰胺类） 鼠疫，布氏杆菌病（合用四环素） 局部应用,tobramycin,抗铜绿假单胞菌作用强 作用和毒性与庆大霉素相似,amikacin,也称为丁胺卡那霉素 对钝化酶稳定，不易产生耐药 耳毒性较明显，对听力影响明显,netilmicin,对钝化酶稳定 耳、肾毒性最小,spectinomycin,也叫淋必治 对淋病奈瑟菌作用强 主要用于淋病,