深圳大学理科选修《遗传学发现》课件 13 染色体病.ppt

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1、染色体病 染色体病 染色体数目或结构异常引起的疾病。 实质：染色体上的基因或基因群的增减或变 位影响了众多基因的表达和作用，破坏了 基因的平衡状态，因而妨碍了人体相关器 官的分化发育，造成机体形态和功能的异 常。 三种类型：常染色体病、性染色体病和染色 体异常的携带者。 染色体病发病概况 （一）新生儿染色体异常发生率：4.78.4，平 均0.625%，以数目异常为多。 （二）自发流产胎儿：一半为染色体异常所致。 （三）产前诊断胎儿：21三体发生频率有随母亲生 育年龄的增加而增加的倾向。 （四）染色体异常胎儿自发流产后再发风险：流产 胎儿的核型如果正常，再流产的胎儿多半核型正 常；而当母亲有过1

2、例染色体异常的自发流产胎儿 后，再发风险增高。 常染色体病 由常染色体数目或结构异常引起的疾病。 类型：三体综合征、单体综合征、部分三体 综合征、部分单体综合征和嵌合体等。 临床表现：有较严重或明显的先天性多发畸 形、智力和生长发育落后，常伴特殊肤纹 。 一、Down综合征 特点：母亲生育年龄偏大和 单卵双生的一致。 1866年英国医生J Down首先 描述， 1959年法国细胞遗 传学家Lejeune首先证实本 病的病因是多了一个小的G 组染色体（后来确定为21 号） 约翰朗顿唐 DownDown综合征综合征 先天愚形（21三体综合征） 严重智力低下 发病率1/10001/500新生儿 生长

3、发育迟缓 特殊面容 眼距宽，外眼角上斜 鼻根低平，舌大 通贯手，小指内弯，一指褶纹 男性不育、女性偶有生育能力 （一）游离型 占92.5，47, XX(XY), 21。减数分裂时21号染色体不 分离。可能与染色体支架蛋白 -拓扑异构酶（topo）的 活性改变有一定关系。 三、三、DownDown综合征的遗传分型综合征的遗传分型 （二）易位型 约占5，增加的一条21号染色体与D组 或G组的一条染色体发生罗伯逊易位，染 色体总数为46，其中一条是易位染色体 。 14/21平衡平衡易位携带者 21/21平衡易位携带者 常染色体病常染色体病 （三）嵌合型（三）嵌合型 含有含有4747，+21/46+2

4、1/46两个细胞系的嵌合体两个细胞系的嵌合体 . 产生嵌合体的原因： 合子后有丝分裂不分离的结果。 不分离发生得越晚，正常细胞系所占比例就 越多，则此患者症状就越轻。 如47，+21细胞系比例低于9时，一般不表 现出临床症状。 四、Down综合征发生的分子机制 （一）21号染色体的分子解剖学 短臂分1区3带；长 臂分2区，1区仅有1 带，2区分2带，各 带又可分出亚带，2 区2带可分为3个亚 带 （二）21号染色体上与DS表型相关的基因 2个关注区域： D21S55：表达13种特征的最小区域。13种特征分别 是：智力障碍、身材矮小、肌张力下降、关节松弛和9 种面貌特征：鼻梁扁平、舌外伸、腭弓高

5、、窄腭、耳廓 畸形、手掌宽且短、第五指短且弯、足第一、二趾间距 宽； D21S55-MX1：表达6种外貌特征（眼裂斜、内眦赘皮 、虹膜周围小白斑、通贯手、指纹尺箕和小鱼际肌无侧 环）的最小区域；D21S55在DS的发病机制中起重要作用 ，在21q22.2跨0.4-3kb。D21S55及21q22.3远端被称为 DS关键区。 1与智力发育迟缓相关的基因 （1）DS细胞黏附分子（DSCAM）基因定位于21q22.2 -22.3，编码一种细胞黏附分子。在中枢及外周神经 中都有表达，可能参与神经系统分化，并与DS中枢和 外周神经缺陷有关。其过度表达与DS的先天性心脏病 发生也有关系。 （2）活性依赖性

6、神经保护蛋白（ADNP）基因多在海 马、大脑皮质和小脑中表达，ADNP由828个氨基酸构 成，是一新型的热休克蛋白。 （3）DSCR1基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心 脏中高度表达。可间接调节许多生理过程，如神经递 质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测 DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。 2与先天性心脏缺陷（CHD）有关的基因 （1）COL6A1/2基因位于21q22.3，该区编码的蛋 白具有连接胶原的特性，可与胶原四聚体连接 构成特征性串珠状丝。该基因的点突变若引起氨 基酸改变，则发生先天性心脏缺陷的机率会增加 。 （2）KCNE-2基因位于21号染色体长臂，

7、在成人心 脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达，转录 长度为35kb，编码123个氨基酸残基。KCNE-2位于 细胞膜上，N-端位于细胞外，KCNE-2参与形成心 脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CDH有关。 3与白血病有关的基因 白血病在DS患者中的发生率较正常人高约 20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL ）。FISH显示DS病人的21号染色体上的21q11.2和 21q22两个区域有潜在的结构改变。有明显白血病 症状的DS患者中发现D21S65-D21S55和D21S19- D21S219/D21S220间位点缺失或部分缺失。 AML1基因易位也常产生白血病。AML1在造血中

8、起 关键作用，其表达有组织特异性，通过可变剪切 产生编码区大小不同的一组mRNA（188480个氨 基酸残基），其中一些蛋白质在体内可以抑制肿 瘤生长和来自畸胎瘤ES细胞分化。 4与肌张力低下有关的基因 几乎出现于所有DS患者中，其发生主要与 位于21号染色体上DSCR区D21S335和 D21S337之间MNBH/DYRK1基因有关。与影响 大多数DS患者的肌张力低下的病理生理有 关。 五、Down综合征的诊断、治疗及预防 （一）Down综合征的诊断 1临床筛查 DS临床诊断的正确率甚高， 90以上的病例根据典型的DS 面容及智力低下即可作出诊断， 其他特征包括：肌张力低、第三 囟门、通贯手

9、、小指短而内弯、 小指一条褶纹、足第一二趾间距 宽（草鞋足）等易被观察的临床 指征。 2染色体检查 绝大部分为21三体型，少数为嵌合型和易位型。染色体 检查对本病的诊断是决定性的。 3血液学改变 DS病人白细胞计数正常，中性粒细胞相对增多，分叶少 且呈核左移。新生儿在感染时易出现类白血病反应，在1 2年后出现真正的白血病。 4酶的改变 过氧化物歧化酶（SOD-1）基因定位于21q22。21三体综 合征患者细胞中SOD-1的含量较正常人高50。中性粒细 胞的碱性磷酸酶活性也较正常人高50，其基因也定位于 21号染色体上。 （二）Down综合征治疗 无特效药物，可试用-氨酪酸、谷氨酸、维生素B6、

10、 叶酸等，对促进小儿精神活动、提高智商可能有一些作用 。对先天性心脏病，可用抗生素和心脏外科手术治疗以延 长病人的寿命。 （三）Down综合征预防 1为防止DS患儿的出生，应作产前检查，如取孕1620周的 羊水细胞或912周的绒毛膜细胞作染色体检查，如胎儿 为21三体，则应终止妊娠。 2生过21三体患儿及一级亲属中有DS患者或有平衡易位携 带者的妇女，应作染色体检查。如孕妇为平衡易位携带者 应作产前检查，21/21易位携带者则不应生育。 3育龄妇女妊娠前后应避免接受较大剂量射线照射，不随 便服用化学药物，预防病毒感染。 （四）Down综合征预后 3/4自发流产，1/4胎儿能活到出生。患者智 力

11、低下，缺乏抽象思维能力，许多患者经过训练 可以学会读和写，以及一些基本的生活技能，如 穿衣、吃饭等。一些人还可以达到接近边缘的社 会适应力。但绝大部分人都不能靠自己在社会上 活动。DS患者在30多岁时智能便开始下降，通常 伴随着社交能力的逐渐丧失和情绪衰退。许多人 可以活到成年，但一般寿命比正常人短，只有8% 的患者活过40岁。 （五）Down综合征的遗传咨询 高龄孕妇作羊水穿刺检查。孕中期用孕妇血清标记物 筛查DS胎儿。对妊娠期（孕1521周）的孕妇测定血清的 AFP（甲胎蛋白）、UE3（雌三醇）、HCG（绒毛膜促性腺 激素），再结合孕妇年龄，计算出危险度，检出率为48 83，假阳性率约5。

12、孕早期（孕1113周）DS胎儿的 母血清中二聚体抑制素A含量明显升高，也可筛查DS胎儿 ，其检出率为65，假阳性率为4。 平衡易位型携带者，遗传后果不完全相同。Dq21q平 衡易位的携带者理论上通过减数分裂可以形成6种配子， 仅可产生三种胎儿：正常胎儿、平衡易位者、易位型三体 患儿，即产生患儿的风险为33.3。但实际风险较低。 21q21q易位携带者不可能有正常表型的胎儿，不宜生育。 二、18三体综合征 临床特点 新生儿发病率1/35001/8000 男女性别比为1：4 宫内生长迟缓，胎动少，羊水过多，95胎儿 流产；一般过期产，平均妊娠42周；出生时体重 低，重畸形，出生后不久死亡，只有极个

13、别病人 活到儿童期。 核型与遗传学 80患者为47，+18，发生与母亲年龄增大有 关；另10为嵌合型，即46/47，+18；其余为各 种易位，主要是18号与D组染色体易位 三、13三体综合征 临床特征 发病率1/25000，女性明显多于男性 。发病率与母亲年龄增大有关。患者 的畸形严重。99以上的胎儿流产， 出生后45患儿在1个月内死亡，90 在6个月内死亡。 核型与遗传学 游离型13三体，额外的13号染色体大 多来自母方第一次减数分裂的不分离 。其次为易位型，以13q14q为多见， 嵌合型，即46/47，+13，体征较轻。 四、5p-综合征 临床特征 发病率为1/50000，哭声似小猫的“咪咪”声。 核型与遗传学 DAN探针检测，证实5p15为本病缺失片段。 五、微小缺失综合征 由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病的总称 六、常染色体断裂综合征 DNA修复机制有缺陷，对各种致染色体断裂剂的敏感性高度增 加。易患白血病及其他恶性肿瘤。