溶血性贫血(实诊).ppt

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1、溶血性贫血 Hemolytic anemia 1 l溶血性贫血是由于红细胞破坏加速 ，超过了骨髓造红细胞的代偿能力 而出现贫血，是一大类疾病的总称 。血循环中正常红细胞的寿命约120 天，衰老的红细胞被不断地破坏与 清除，新生的红细胞不断由骨髓生 成与释放，维持着动态平衡。溶血 性贫血时，红细胞的生存时间有不 同程度的缩短，最短只有几天。 2 l当各种原因引起红细胞寿命缩短、 破坏过多、溶血增多时，如果原来 骨髓的造血功能正常，那么骨髓的 代偿性造血功能可比平时增加68 倍，可以不出现贫血。这种情况叫 “代偿性溶血病”。如果骨髓的代偿 造血速度比不上溶血的速度，那么 就会出现贫血的表现。 3

2、红细胞破坏的场所 n在正常情况下，红细胞衰老时，红细胞酶的 活性降低，正常的能量代谢降低，细胞膜表 面发生变化，这样失去功能的红细胞在脾、 肝、骨髓的单核巨噬细胞系统中容易被吞噬 。只有极小一部分衰老红细胞在血循环中被 破坏。 在溶血性疾病时，溶血病理有两种情况 。一种是血管外溶血，主要发生在脾、肝等 器官的单核巨噬系统中，红细胞过早地被吞 噬细胞破坏消灭。另一种是血管内溶血，指 发生在循环血液中，红细胞被破坏后其内容 物直接释放入血浆。 4 溶血性贫血分类 一、按发病机制 l第一类 红细胞内在缺陷所致溶血性贫血： 意思是说红细胞被破坏的机制是正常的，但由 于红细胞本身存在着缺陷，以致容易遭破

3、坏。 可以分为先天性和获得性两种。其中以先天性 或遗传性为多见。 先天性红细胞内在缺陷主要与红细胞膜缺 陷、与红细胞能量代谢有关酶缺乏和血红蛋白 分子异常、卟啉代谢异常四种因素相关。这些 溶血性贫血都是遗传性的，临床上较少见。 5 (1)由于红细胞膜先天性异常引起的 溶血性贫血，包括：遗传性球形红 细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞 增多症、遗传性棘形细胞增多症、 遗传性口形细胞增多症； (2)由于红细胞酶缺乏引起的溶血性 贫血，包括：红细胞葡萄糖6磷酸脱 氢酶(G-6-PD)缺乏所致溶血性贫血 、丙酮酸激酶(PK)缺乏所致、其他 酶(如己糖激酶)缺乏所致； 6 l(3)由于血红蛋白异常所致的溶血

4、性贫血 ，包括血红蛋白病，如镰形细胞贫血、其 他纯合子异常血红蛋白病（血红蛋白S病 、血红蛋白C、D、E）、不稳定血红蛋白 病；海洋性贫血，包括纯合子海洋性贫 血、血红蛋白H病。 (4)卟啉代谢异常，包括先天性红细胞生成 性卟啉病、红细胞生成性卟啉病。 获得性红细胞内在缺陷主要有阵发性 睡眠性血红蛋白尿，不是先天遗传所致。 临床较为多见。 7 l第二类 细胞外因素引发溶血机制 异常所致的溶血性贫血：就是说红细 胞本来是正常的，但因异常溶血机制 的作用，使红细胞发生某种改变而被 破坏。这种红细胞以外的免疫、机械 和其他化学、物理、生物以及脾功能 亢进等因素是后天获得的。 8 l免疫溶血性贫血，如

5、温抗体自体免疫溶 血性贫血、冷凝集素病、阵发性冷性血 红蛋白尿、药物诱发的免疫溶血性贫血 、新生儿同种免疫溶血病；机械损伤的 溶血性贫血，如行军性血红蛋白尿、微 血管病性溶血性贫血、创伤性心源性溶 血性贫血；其他化学物质、物理和机械 因素、微生物感染引起的贫血，如化学 物品及药品所致溶血性贫血、感染所致 溶血性贫血、生物毒素所致溶血性贫血 、烧伤所致溶血性贫血；脾功能亢进等 。 9 l少数病例可见红细胞内在缺陷与外 来溶血因素两类原因同时存在，这 时贫血将特别严重，如红细胞内葡 糖6磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏或有 不稳定血红蛋白的患者，平时可以 无贫血现象，但在服用对正常人无 影响的氧化剂药物

6、后突然发生急性 溶血。 10 其它分类 n二、按溶血发生部位分类 n1血管内溶血 n2血管外溶血 n三、急慢分类 n1急性溶血 n2慢性溶血 n四、按遗传学 n1. 先天性缺陷 n2. 后天获得性 1111 血管外溶血的发生机制 l发生溶血是由于内外各种因素致使红细胞异 常。而红细胞异常往往是胞膜上发生某些化学 改变或其变形的物理性能降低。当异常红细胞 流经脾脏时，脾脏内的巨噬细胞对红细胞表面 化学性质发生改变有特异的感受器，具有识别 能力；或红细胞变形性能降低，细胞变得僵硬 ，不易或不能通过脾窦微循环而被阻留下来， 最终由吞噬细胞吞噬、破坏、消灭。肝脏的识 别能力不如脾脏，但流经肝脏的血液比

7、脾脏多 好几倍，因而肝脏破坏、清除明显异常红细胞 的数量却较多。 12 l红细胞被破坏后，血红蛋白就在巨噬细胞内 分解成珠蛋白和血红素。珠蛋白被进一步水解 为氨基酸后进入全身的蛋白质代谢池。血红素 在巨噬细胞内血红素加氧酶的作用下，降解为 一氧化碳、铁和胆绿素。一氧化碳以碳氧血红 蛋白的形式被输送至肺排出。铁游离出来，大 部分被转输到骨髓，重新被利用，合成新的血 红素分子；小部分以铁蛋白或含铁血黄素的形 式贮存在巨噬细胞内。胆绿素在胆绿素还原酶 作用下很快变成胆红素后，由血浆转输到肝脏 。 13 血管内溶血的发生机制 l发生血管内溶血时，血红蛋白分解为 二分体。2个 二分体可与1个结合珠蛋白结

8、合，结合后大部分迅速 被转输至肝脏，小部分至脾脏及骨髓，转变为胆红素。 血浆结合珠蛋白由肝脏产生，溶血发生时，其浓度降低 。血浆结合珠蛋白浓度降低或消失常常被看作溶血（特 别是血管内溶血）加重的反映，但还不能用来准确判断 溶血的程度。这是由于低浓度的血浆结合蛋白也可出现 于肝细胞疾病，而高浓度者则可以出现于炎症、感染、 恶性肿瘤等疾病，以致发生轻中度溶血时，血浆结合珠 蛋白浓度可以正常，甚或高于正常。血浆结合珠蛋白浓 度不降低并不能排除溶血的存在。所以，血浆结合珠蛋 白浓度变化对于诊断溶血没有特异性，只可作为参考。 14 l游离血红蛋白大量出现在血浆中是血管内溶血的直 接依据，正常值0.6mg

9、/dl，大量血管内溶血时高达 100200mg/dl。游离血红蛋白由于数量多，不能全 部被结合珠蛋白结合，所剩部分被氧化成高铁血红蛋 白，然后再分解为高铁血红素和珠蛋白。 溶血时，分解后的血红素与血结素及白蛋白结合 。血结素不能直接与血红蛋白结合，而能与高铁血红 素1:1结合，从而防止了血红素经肾脏排出。高铁血红 素-血结素复合物被肝细胞摄取而清除。 高铁血红素与血浆白蛋白结合而成的复合物 高铁血红素白蛋白，一般在溶血后1248小时出现， 而且还能在血循环中存在较长时间，如一次急性血管 内溶血发生后多天还能检出，临床上可用作为急性溶 血的诊断。 15 溶血性贫血有哪些临床表现 l溶血性贫血的临

10、床表现与溶血的 缓急、程度和部位有关，因此急 性溶血和慢性溶血的症状与体征 是不尽相同的。 16 急性溶血： l起病急骤，突然出现寒战、高热，腰背 酸痛，气促，乏力，烦躁，亦可见恶心、 呕吐、腹痛等胃肠道症状。如是大量血管 内溶血，可见血红蛋白尿，尿色如浓红茶 或酱油样，亦可有轻度黄疸。如由输血不 当引起溶血性反应，则可见少尿、无尿和 急性肾功能衰竭。由于急性贫血引起严重 缺氧，可见神志淡漠或昏迷、休克和心功 能不全。 17 慢性溶血： l起病缓慢，临床上可见乏力、苍白、气 促、头晕等慢性贫血症状和体征，同时 还可见有不同程度的黄疸。多见有肝脾 肿大。较常见的并发症是含胆色素的胆 结石，并可继

11、发总胆管阻塞和阻塞性黄 疸。如为镰形细胞贫血，常见下肢踝部 皮肤溃疡，而且不易愈合。遗传性贫血 的症状可因病情的变化而时重时轻。 18 溶血性贫血检验的共性改变 l1. 增生性贫血表现 l血象：1.一般的贫血实验室表现 l2.正常细胞性贫血的表现，即MCV、MCHC 正常 l3.网织红一般来说是升高的 l4.血片中有特殊形态的RBC。 l5.一般血小板和白细胞计数正常或增多，但 某些溶血性贫血或脾机能亢进时亦可减少。急 性大量溶血时，可出现类白血病反应。 19 l骨髓象 ： l骨髓穿刺物涂片显示有核红细胞显 著增多，脂肪减少，粒、红细胞比例 缩小或倒置。幼红细胞有丝分裂象增 多。如果同时有叶酸

12、缺乏，则无巨幼 红细胞。注意长期大量溶血和骨髓代 偿性增生非常旺盛时，可出现叶酸缺 乏。如发生再生障碍，可见红细胞显 著减少。 20 l2Hb的释放 血管内溶血可引起以下变化： l（1）血红蛋白血症； l（2）血浆结合珠蛋白（Hp）降低 由于Hp- Hb易被清除； l（3）血红蛋白尿 超过肾阈 l(4)含铁血黄素尿 在肾小管上皮形成含铁血 黄素 l（5）高铁血红素白蛋白血症 Hp结合外Hb 可变成高铁Hb,分解成珠蛋白和高铁血红素，高 铁血红素与白蛋白结合转变成高铁血红素白蛋 白 l(6)血红素和血红素结合蛋白（Hx）结合,故可 导致血浆Hx降低。 21 3胆红素代谢异常 l血清间接胆红素增多

13、，一般很少超 过80mg/L。但在初生儿中，由于肝功 能尚不健全，可以很高，与贫血的程 度不相称。尿内尿胆原和尿胆素增多 ，但胆红素试验阴性；如同时有阻塞 性黄疸或肝病时，则可见胆红素试验 阳性。 22 l4红细胞寿命缩短： l 是溶血最可靠的指标。测定方法 一般以51Cr为标记的红细胞注入静 脉，观察血循环中这些经标记过的 红细胞数量减至一半所用的时间， 即T1/2（51Cr），这一指标可以反 映红细胞生命的长短。正常人红细 胞的T1/2（51Cr）为2532天，溶 血性贫血时，红细胞生存时间明显 缩短，有的只有几天。 23 溶血性贫血实验室检查步骤 2424 l一、 确定是否溶血性贫血 l

14、1.红细胞生存时间缩短 这一发现是溶血 性贫血最直接、最确实的证据，但由于放 射性核素试验的技术操作不够简便，观察 时间又长，故临床工作中很少应用。 l2.红细胞破坏过多的表现 包括以下几点 ： l (1)血清间接胆红素增多，临床出现黄疸 l(2)尿内尿胆原的排泄量增多。因肝功能不 全时有同样发现，诊断价值稍低。 l 如为血管内溶血尚有以下发现 l 25 l(3)血浆结合珠蛋白显著减少或消失。血 管外大量溶血时也可减少。有感染、炎症 、恶性肿瘤或糖皮质激素治疗时可以增多 ，因此在解释结果时须考虑其他因素的影 响。 l (4)血浆内出现游离Hb或高铁血红素白 蛋白。 l (5)尿内出现Hb或高铁

15、血红蛋白（急性 溶血）或含铁血黄素（慢性溶血）。 26 l3.红细胞代偿性增生加速的表现 l(1)网织红细胞增多。这是溶血性贫血临床诊 断最重要证据之一，但须排除其他原因引起者 ，例如急性出血等 l(2)骨髓内幼红细胞增生显著增多，有丝分裂 像多见。这一点对诊断亦有重要意义。 l(3)其他血象改变，如红细胞多染性、嗜碱性 点彩细胞增多，大小不匀、异形，出现有核红 细胞（也可出现于白血病、MDS、骨髓转移癌 等非溶血性疾病） l4.红细胞损坏的表现，如出现小型球形细胞 、盔形细胞或碎裂细胞，或将活细胞作甲紫染 色后能见到Heinz小体。 27 二、确定是何种或是何原因引 起的溶贫 l1.有明显感

16、染、化学毒物接触、 服用某些药物、大面积烧伤等病 史和发现者，诊断基本上已经很 明显。 28 l2.抗人球蛋白试验阳性：表示自体免疫溶血性贫血 ，可进一步作：a.血清免疫学试验以明确抗体的性质 ；b.查明原发病的性质。 l (1)Coombs试验阴性而血片中出现球形细胞：考 虑遗传性球形细胞增多症； l (2)红细胞形态有特殊改变者：靶形细胞提示海 洋性贫血、血红蛋白病等，椭圆形细胞增多症，机械 性贫血可出盔形或碎裂细胞，镰形细胞贫血可出现镰 刀形。 l (3)红细胞形态无异常，抗人球蛋白试验阴性： 这一类还有多种溶血性贫血，常需作进一步特异性或 筛选试验。如PNH可蔗糖溶血试验阳性；异丙醇试

17、 验或表示不稳定Hb；高铁血红蛋白还原试验阳性表 示G6PD缺乏。 29 溶血性贫血的治疗原则 l溶血性贫血可由多种不同的原因引 起，治疗方法也不尽一致。对溶血性 贫血的治疗，原则上有去除病因及对 症治疗。去除病因是最有效最根本的 治疗方法。对于可以预防的致病原因 ，预防比治疗更为重要。如果是由红 细胞内在缺陷引起的，多属先天遗传 性的，目前的医疗水平要纠正或去除 病因则很困难。这时一般只能作对症 治疗。 30 l(2)对症治疗 输血 首先要严格掌握输血的适应症， 其次要选用合适的血液成分。如严重的急 性溶贫和缺氧危及生命时，输血是抢救生 命的重要手段。为了减少输血反应，减轻 心脏负担，最好输

18、入浓集的红细胞或冷冻 红细胞，这样可以输入较多的红细胞。 31 l输血时，应特别注意以下几种情况特殊的溶 贫。a.自体免疫溶贫：输血可出现输入的RBC 被破坏，反而加重溶血和黄疸。必须需要输血 时，应选用配血时凝集反应最小的血液，而且 输血速度一定要慢，并随时密切观察，一有反 应，立即停输。b.阵发性睡眠性血红蛋白尿： 输血可能发生溶血危象和形成血栓，如果病情 危重，必须输血，应采用多次洗涤过的红细胞 或冷冻红细胞。c.Rh同种免疫引起的新生儿 溶血病：须作换血输血，这样一方面可纠正贫 血，另一方面则更为重要，它可以换出血浆中 的Rh抗体和高浓度胆红素，防止继续溶血和 核黄疸。 32 l对无尿

19、和肾衰的处理 血型不合的输血后引起急性溶血，出现严 重的血红蛋白尿，极有可能导致无尿和肾 功能衰竭。研究认为，引起肾衰的主要原 因是血型不合引起的免疫性溶血反应时发 生休克，血压下降使肾脏血管收缩，供血 不足，造成肾组织坏死。处理的办法是采 取补液、升压等措施，维持血压在一定的 水平，防止发生休克。如果出现无尿，则 须采取包括透析等治疗急性肾功能衰竭的 措施。 33 l其他治疗 注意电解质平衡：急性大量溶血，特别是血管内 溶血时，大量红细胞内钾离子被释放入血浆，所以要 注意患者的电解质平衡。 补充叶酸：慢性溶血时，由于骨髓内红系细胞长 期大量增生，消耗了大量叶酸，骨髓内可出现类巨幼 细胞。对长

20、期慢性溶血患者，宜补充叶酸。 皮质类固醇：对减轻自体免疫溶血性贫血有较好 的疗效。 脾切除：对遗传性球形细胞增多症消除贫血非常 有效，不过脾切除并不能改变红细胞内在的缺陷。脾 切除对部分自免溶贫病例亦有效。 光疗：能使新生儿溶血病患儿血浆中过高的胆红 素发生转变，使之更快排出体外。 34 溶血性贫血的筛查试验 n1.血浆游离血红蛋白检测 n2.血清结合珠蛋白检测 n3.血浆高铁血红素清蛋白检测 n4.含铁血黄素尿试验(Rous试验) n5.红细胞寿命测定 3535 红细胞膜缺陷的检测 n1.红细胞渗透性试验 n2.红细胞孵育渗透脆性试验 n3.自身溶血试验及纠正试验 36 红细胞酶缺陷的检测

21、n1.高铁血红蛋白还原试验 n2.氰化物-抗坏血酸试验 n3.变 性珠蛋白小体生成试验 n4.G-6-PD荧光斑点试验和活性测 定 n5.丙酮酸激酶荧光筛选试验和活 性测定 3737 珠蛋白生成异常的检测 l1.血红蛋白电泳 l2.HbF酸洗脱试验 l3.HbF测定或HbF碱变性试验 l4.HbA2定量测定 l5.限制性内切酶谱分析 38 自身免疫性溶血性贫血检测 n1.抗人球蛋白试验 n2.冷凝集素试验 n3.冷热双相溶血试验 3939 阵发性睡眠性血红蛋白尿症检测 1.酸化溶血试验 2.蔗糖溶血试验 3.蛇毒因子溶血试验 40 遗传性球形红细胞增多症概述 l遗传性球形红细胞增多症（HS）多

22、数病例为 常染色体显性遗传的慢性溶血性疾病，可能与锚 蛋白和收缩蛋白缺陷有关，而收缩蛋白缺陷则 为隐性遗传。患者红细胞膜蛋白磷酸化及钙代谢 缺陷，钠泵功能亢进，钠、水流入细胞增多，使 红细胞表面积减少，逐渐变小而厚，接近球形， 变形性下降。这类细胞需更多的ATP以加速钠的 排出和钾的摄入，ATP的相对缺乏使膜上Ca2+- Mg2+-ATP酶受抑制，钙易沉积在膜上，变形性 进一步下降，易在脾索受阻留而破坏。贫血轻重 不等，感染等因素加重贫血后可出现黄疸、再障 危象、肝脾肿大。 41 遗传性球形红细胞增多症临床表现 l主要的临床表现为贫血、黄疸和脾肿大。这些症状 于幼年，甚至新生儿时期即可出现，但

23、不少病人由于 骨髓造血功能的代偿，贫血可以不明显或极轻微，直 到成年后或中年时才因贫血加重而引起注意。在整个 慢性溶血过程中，贫血和黄疸可以有多次发作。几乎 所有病人均有轻至中度脾肿大，有时显著肿大。各病 人症状轻重很不一致。 l 较多见的并发症有色素胆结石，但不一定出现症 状。少数病人在溶血和贫血很严重时，忽然骨髓中红 系细胞发生再生障碍危象，此时贫血加重，网织红细 胞几乎消失，偶尔中性粒细胞和血小板亦减少，一般 于710天后能自动好转。过去认为这种危象的发生可 能与溶血过度引起叶酸缺乏有关，现知此危象是因短 小病毒感染所引起。 42 球形红细胞增多症实验室检查： lHb可降至70g/L左右

24、，发生危象时更低。MCV大多 仍属正常或稍低，MCHC常轻度增高。血片中可见到 球形细胞，多少不一。这种细胞直径较小，圆形，深 染，中心淡染区消失。贫血严重时球形细胞多见，贫 血轻时可以很少。网织红细胞计数增至520%。可出 现有核红细胞。红细胞的渗透脆性明显增高，但在发 作较轻时或平时无贫血时，往往只有将红细胞经37 温育24小时后才能显示其渗透脆性增高。将病人的红 细胞在其自己的血清中在37温育后约1050%红细 胞发生溶血（正常红细胞4%),过多的溶血可被预先 加入葡萄糖纠正（自溶血试验）。Coombs试验阴性 。骨髓中红系细胞增生显著增多。 43 遗传性椭圆形细胞增多症 l遗传性椭圆形

25、细胞增多症是一种以外周血液 中椭圆形细胞增多至25以上为特点的遗传性 疾病。正常人的外周血液中亦可有少数椭圆形 红细胞，但至多不超过15，而遗传性椭圆形 细胞增多症患者中这种细胞至少有25，更多 见的是超过75，甚至多达90。椭圆形红细 胞的横径和纵径的比率不超过0.78。遗传性椭 圆形细胞增多症患者不全都有溶血现象，临床 上发生溶血性贫血者仅占10%15左右。 44 l遗传性椭圆形细胞增多症在世界各民族中均有发现 。我国亦有少数病例报道。本病为遗传性疾病，由常 染色体显性传递。男女均可得病。各家族间溶血的程 度很不一致。在部分患者中，本病的基因与Rh血型 的基因位于同一染色体上。两种基因不联

26、接时，则溶 血较严重。 对本病的病因和发病机理目前尚不清楚。初步认 为本病的缺陷也在红细胞膜的支架蛋白。各病例的分 子异常已发现有多种类型，所涉及的支架蛋白组成可 以不同，所涉及的收缩蛋白的分子区域可以不同，膜 蛋白缺失的量可以不等。这种异常细胞的破坏主要也 是在脾脏内。 本病与遗传性球形细胞增多症有相似之处，如细 胞形态异常者在脾脏内破坏增多，胞膜中存在着某种 通透性方面的缺陷促使三磷酸腺苷（ATP）的利用加 速。但致使红细胞变成椭圆形的原因究竟是什么，还 有待科学家的进一步探讨。 45 遗传性椭圆形细胞增多症临床表现 l根据其所表现的溶血和贫血程度可分成三种类 型：溶血不增多，亦无贫血；有

27、轻度溶血， 但由于造血功能的代偿作用，可不出现贫血。网 织红细胞不超过4，红细胞生存时间比正常稍 短。结合珠蛋白低于正常。红细胞渗透脆性大多 正常。绝大多数患者属于这一类型。溶血明显 加速，有轻度贫血，仅占所有病例的10%15 左右。红细胞生存时间缩短，T1/2（51Cr）可以 短至5天，网织红细胞可高达20。脾脏常有肿 大，黄疸可间歇发作，部分病人可有胆结石，偶 见下肢慢性溃疡。急性感染可引起脾暂时肿大， 同时使贫血加重、溶血明显。 46 椭圆形细胞增多症实验室检查 l贫血者血红蛋白大多在910g/dl左右。最突出的 发现是血片中25%90的红细胞呈椭圆形或卵圆形 ，有的甚至细长如雪茄。红细

28、胞平均8.1m长， 5.3m宽；最长者可达12.2m，最狭者仅1.6m。有 一些红细胞很小，形状畸形，或呈碎片状，在脾切除 后尤为显著。这些细胞虽然形状特别，但红细胞平均 体积（MCV）仍属正常或轻度减低，平均血红蛋白浓 度（MCHC）正常。新鲜红细胞和温育后的渗透脆性 和自溶试验的结果大多正常，但在溶血明显病例中， 这些试验的溶血增加。骨髓中有核红细胞仍为圆形， 网织红细胞开始出现椭圆形，但其程度不如成熟红细 胞明显。 47 如何诊治遗传性椭圆形细胞增多症 ? l诊断的最主要依据是血片中找到较多的椭圆形 红细胞，至少超过25。如在家族中，特别是 父母，能发现同样的红细胞形态改变，则诊断 更加

29、明确。海洋性贫血、镰形细胞贫血、缺铁 性贫血、巨幼细胞贫血、骨髓纤维化症、骨髓 转移癌引起的骨髓病性贫血等病，在血液中也 都可见到一定数量的椭圆形细胞，但数量绝不 超过25，同时还存在着其他许多特点，因此 鉴别诊断并不困难。 如果没有贫血或仅有极轻度贫血，则不需 治疗。贫血严重者，脾切除能纠正溶血及贫血 ，并防止可能发生的并发症。脾切除后红细胞 形态异常会变得更加明显。 48 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 （G-6-PD） 缺乏症 l红细胞内磷酸戊糖旁路的遗传性缺陷可导致多种 酶的缺陷，其中最多见和临床上最重要的是葡萄 糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD）缺陷。患G6PD缺陷症 者绝大多数平时没有贫血和临

30、床症状，但在一定 条件下，如应用氧化剂药物、蚕豆口服或感染时 ，可以发生明显的溶血性贫血。极少数病人因酶 活性严重缺陷，可以经常有慢性溶血性贫血，以 往称为先天性非球形细胞溶血性贫血（型）。 49 发病机制 l正常的红细胞在受到氧化剂的损害作用下有 保护自己的作用，通过磷酸已糖旁路代谢过程 的加速，可产生新生的NADPH以保持GSH于 较高水平，从而防止红细胞膜及血红蛋白中硫 氢基被氧化。有G6PD缺乏或其他磷酸已糖旁 路遗传性缺陷者在红细胞内不能产生足够的 GSH，结果巯基被氧化，Hb变性，以变性珠 蛋白包涵体形式沉淀于红细胞内。损坏细胞膜 的功能，使红细胞过早被破坏。 50 G6PD缺乏症

31、临床表现 l一、蚕豆病（favism） 是由进食蚕豆后所引 起急性溶血性贫血。我国四川、桂林、上海、 贵阳、云南、安徽、广东、北京、江西等地均 有报道。在广东、四川、广西、湖南、江西等 地已列入农村常见血液病。本病系蚕豆中何种 物质引起，尚无定论。从蚕豆中提取的蚕豆嘧 啶、卡巴胺、多巴异脲脒都未能在体内证实与 溶血有关。同一地区G6PD缺乏者仅部分人发病 。患者并不每年食蚕豆都有发病，且发病程度 与食蚕豆量并不一定成比例。成年人发病低于 小儿。因此曾提出本病发病除G6PD缺陷外尚有 另一种遗传因素参与，但也未最后肯定。 51 l患者中极大多数为儿童，3岁以上占病例的70%左 右。男性显著多于女

32、性。乳儿可通过吮奶而发病，均 发生于每年的35月间蚕豆成熟季节。起病多急骤， 均在食新鲜蚕豆后几小时（最短2h）至几天（一般1 2d，最长15d）突然发作，其严重程度与食蚕豆量 无关。有时仅食12粒也会发病。患者贫血严重，黄 疸显著，伴有血红蛋白尿。重症患者尚有酸中毒及氮 质潴留。 在高发地区通过普查普访，发病率有明显下降。 患者或家族中有过本病历史者均应禁食生熟蚕豆，但 晒干、煮沸及去皮等处理也许可降低致病力。治疗以 反复输血及用肾上腺皮质激素为主。严重病例应积极 纠正酸中毒。从发病到尿隐血消退与溶血停止约7d 。至血象恢复约需14d。在此期间再服蚕豆仍可引起 溶血。所以溶血自限为本病特点。

33、 52 l二、药物诱发的溶血性贫血 也称为伯氨喹啉 型药物溶血性贫血。可引起溶血药物有氨基喹 啉类（如伯氨喹等）、磺砜类（如氯苯砜等） 、磺胺类（如磺胺异噁唑、柳氮磺胺吡啶等） 、硝基呋喃类（如呋喃妥因、呋喃唑酮等）、 镇痛药（如阿司匹林、乙酰苯胺等）及维生素 K、丙磺舒、对氨水杨酸、奎尼丁、氯霉素等 。除G6PD缺陷外，溶血与药物或其代谢产物 的氧化作用有关。真正机制尚未完全阐明。 G6PD缺陷红细胞不能维持足够量还原型谷胱 甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过 氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化 及变性，在细胞内沉淀成海因小体。 53 l溶血程度与酶缺陷程度及药物剂量有关。急 性

34、溶血可伴血红蛋白尿等血管内溶血征象。服 药后23d有症状如发热、腰痛和腹痛，检查 有黄疸，持续约7d左右。溶血有自限性，20d 后即使继续用药，溶血也有缓解趋势，由于溶 血后骨髓代偿增生，大量新生红细胞具有较强 G6PD活力之故。如果药物剂量不断增加，可 发生第二次溶血。反复和持续用药可发生慢性 溶血性贫血。感染、糖尿病酸中毒或肾功能不 全可诱发或加重溶血。 停服有关药物是治疗关键。应迅速控制感染或 纠正酸中毒。肾上腺皮质激素或反复输血可能 有效。 54 三、感染诱发的溶血性贫血 病原体可为细菌或 病毒，常见为肺炎、肝炎、伤寒及流感。 四、无诱因的溶血性贫血 某些G6PD严重缺乏 型患者可在无

35、任何诱因下发生慢性溶血性贫血 ，按自体溶血试验分类为型，大多有以下一 些特征：温育后红细胞渗透性脆性仍正常； 温育后自体溶血试验阳性，加入葡萄糖及 ATP后，溶血可部分被纠正；无异常血红蛋 白血症，Coombs试验阴性；铁粒幼细胞较 多见，尤在切脾后；切脾效果不理想。患者 自幼儿时期即可有轻至中度贫血，溶血可因感 染、服药而加重。脾常肿大，血中球形细胞不 增多。输血及用肾上腺皮质激素可使病情好转 。切脾应严格掌握指征。 55 l五、新生儿黄疸 有G6PD缺陷的 新生儿可发生溶血性贫血伴黄疸， 症状可因注射维生素K或接触樟脑 丸而加重。症状大多出现于婴儿出 生24h后，需与新生儿同种免疫性 溶血

36、鉴别。如处理不当可发生核黄 疸，后果严重。治疗除换血疗法外 ，目前多用光照疗法或苯巴比妥注 射。 56 实验室检查 l主要检测G6PD活性，和G6PD的分 子生物学检查，如核苷酸序列分析、 限制性片段长度多态性分析、PCR等 技术。 57 l1.高铁血红蛋白还原试验 l 【原理】高铁血红蛋白还原试验 (methemoglobin reduction test, MHb-RT)是 用亚硝酸盐作用于红细胞可使Hb氧化成MHb （褐色），MHb在NADPH（还原型辅酶） 作用下通过亚甲蓝的递氢作用还原为亚铁血红 蛋白（红色）。G6PD缺乏的红细胞由于 NADPH的生成减少或缺乏， MHb还原率下降

37、。 58 l2.G6PD荧光斑点试验 l 【原理】 G6PD荧光斑点试验 ( fluorescent spot test)，即红细胞中G6PD如 活性正常，可使反应液中6磷酸葡萄糖氧化 成6磷酸葡萄糖酸，同时使NADP（氧化型 辅酶）还原为NADPH，后者在长波紫外 光（365nm）下显蓝色荧光，而NADP无荧 光。G6PD缺乏时反应不能顺利进行，不出 现荧光。 59 l3.G6PD四氮唑蓝（NBT）试验 l 【原理】 NADPH通过1-甲氧吩嗪二甲基 硫酸盐的递氢作用，使浅黄色的硝基四氮唑 蓝还原成紫色的甲臜，在650nm处测定光密 度，反映NADPH生成量，后者生成多少与 G6PD活性呈正

38、相关。 60 阵发性睡眠性血红蛋白尿 lParoxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH l 是一种获得性造血干细胞疾病，患 者的红细胞膜对激活的补体异常敏感 ，临床特点为特别好发于睡眠时的间 歇性血红蛋白尿和持续的含铁血黄素 尿。 61 PNH的发病机制 l由于骨髓损伤，使造血干细胞基因突变，产 生病理性克隆，当克隆增殖到一定程度时即出 现临床症状。血细胞缺乏多种经糖化肌醇磷脂 （GPI）锚定于膜上的蛋白，其中导致细胞对 补体异常敏感的主要是膜蛋白衰变加速因子（ DAF，CD55），反应性溶血膜抑制物（CD59 ）及C8结合蛋白等。粒细胞和血小板也可有缺 陷。

39、62 PNH的临床表现 l典型的病例以熟睡时出现阵发性血红蛋白 尿为特征。大部份病人起病缓慢，少数突 然发病，主要表现贫血，可有黄疸、肝脾 轻度肿大和出血。Hb尿发作的频度不一， 典型的发作一般在早晨较重、下午较轻、 伴有寒颤、发热、腰痛、黄疸等症状。感 染、酸性药物、铁剂、输血、过劳、情绪 波动、手术等均可发作的诱因。由于溶血 、及红细胞释出促凝物质等原因，在少数 病人可引起血栓形成和血管栓塞。发生顽 固性头痛等症状。 63 PNH的实验室检验 l（1）血象：多数贫血严重，网织红细胞升 高，粒细胞、血小板多减少。 l（2）骨髓象：多数患者增生活跃，尤以红 系增生明显，少数增生正常或减低。 l

40、（3）溶血试验：Hb尿发作期尿隐血试验、 含铁血黄素试验阳性，蔗糖溶血试验可作为筛 选试验，酸溶血试验是确诊PNH的重要依据， 蛇毒溶血试验等可作为参考试验。 l（4）应用流式细胞术检测粒细胞和红细胞 CD59及CD55减低，对PNH的诊断灵敏度和特 异性都较高。 64 治疗与预后 l治疗： l输血、雄激素、强的松、铁剂、抗凝药 物、骨髓移植等 l预后： l病程漫长，症状时轻时重，一般病人生 存时间为510年，但有一些病人可生存 20年以上，少数病人症状逐渐减轻。死 亡原因有严重贫血、重要器官的血管血 栓形成、出血、感染等。 65 自身免疫性溶血性贫血(Autoimmune hemolytic

41、 anemia，AIHA) l是一种获得性溶血性疾患，由于免疫功能 紊乱产生抗自身红细胞抗体，与红细胞表 面抗原结合，或激活补体使红细胞加速破 坏而致溶血性贫血。国外报道本病约占溶 血性疾病患者总数的1/3。国内AIHA的发 病率仅次于阵发性睡眠性血红蛋白尿症， 占获得性溶血性贫血疾患的第二位，女性 患者多于男性，以青壮年为多，其中温反 应性抗体型约占80。 66 l病因在临床上根据发病原因一般把AIHA分为原发 性和继发性两大类。根据抗体类型可分为温反应性抗 体型和冷反应性抗体型。温抗体与抗原反应最适宜温 度是37；主要为IgG，少数为IgM，为不完全抗体 。冷抗体又分为两种：冷凝集素与红细

42、胞结合的最适 宜温度是2-4，温度上升结合力减弱，冷溶血素在 16时与红细胞结合，温度升高结合力无明显减弱。 原发性温抗体AIHA病因不明，约占60，女性多见 ，在温抗体病例中Coombs阴性者占 58-427 。继发性患者约占40。继发性者伴发于淋巴系统 恶性增殖性疾病及与免疫有关的疾病，如淋巴瘤、慢 性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等以及系统性红斑 狼疮、类风湿性关节炎、某些细菌和病毒感染，尤其 是儿童病毒感染，免疫缺陷综合征，溃疡性结肠炎等 。 67 l冷凝集素病多数为原发性，主要系IgM ，偶为IgA,继发性多发生于淋巴系统恶 性肿瘤性疾病；某些感染如支原体肺炎 、传染性单核细胞增多症血

43、清中冷凝集 素效价增高，但一般效价较低不产生临 床症状。阵发性冷性血红蛋白尿多数为 继发性，继发于梅毒者多见，亦有继发 于其他自身免疫性疾病及病毒感染，如 麻疹、流行性腮腺炎等 68 临床表现 l(1)温抗体型自身免疫性溶血性贫血 原发性AIHA者多见于女性，年龄不限。临床表现多 样化，一般起病较慢，表现头晕、乏力等贫血症状。偶见 急性发病，有寒战、高热、腰背痛等。可见皮肤粘膜苍白 、黄疸。半数以上有脾肿大，1/3有肝大。继发性AIHA常 伴有原发性疾病的临床表现。 (2)冷凝集素综合征(CAS) 以中老年患者为多，寒冷环境有耳廓、鼻尖，手指发绀 ，但一经加温即见消失。除贫血和黄疸外，其他体征

44、很少 。在天气温暖时贫血可存在，在冬季可有急性发作或加重 ，甚至出现血红蛋白尿。 (3)阵发性冷性血红蛋白尿(PCH) 多数受寒后即有急性发作，表现为恶寒发热(体温可高 达40)，全身无力及腰背痛。随后即有血红蛋白尿，多 数持续几小时，偶有几天者，可有黄疸和脾大。 69 实验室和其他辅助检查 l(一)温抗体型自身免疫性溶血性贫血 1血象 贫血程度不一，有时很严重，可 暴发急性溶血危象。血红蛋白可以降至30g/L 以下，MCV大多正常，血片上可见多量球形 红细胞及数量不等的幼红细胞及少量铁粒幼细 胞。偶见红细胞被吞噬现象。网织红细胞增多 2骨髓象 骨髓呈幼红细胞增生象，偶见 红细胞系统轻度巨幼样

45、变。 3抗人球蛋白试验(Coombs试验) 直接试 验阳性，主要为地IgG和G3型；间接试验可为 阳性或阴性。 70 l(二)冷凝集素综合征(CAS) 1血象 慢性轻至中度贫血，网织红细胞 增多。白细胞和血小板正常无红细胞畸形及大 小不一。 2冷凝集素试验 阳性，4效价可高至1 ：1000甚至1：16000，30时，在白蛋白或生 理盐水内，如凝集素效价仍然较高，有诊断意 义。 3抗人球蛋白试验(Coombs试验) 直接阳 性，几乎均为C3型。 4其他 可有轻度高胆红素血症，反复发 作者有含铁血黄素尿。 71 l(三)阵发性冷性血红蛋白尿(PCH) 1血象 发作时贫血严重，进展迅速， 网织红细胞

46、增多。周围血液有红细胞大 小不一及畸形，并有球形细胞、红细胞 碎片及嗜碱性点彩细胞及幼红细胞出现 。 2反复发作有含铁血黄素尿。 3冷溶血试验阳性。 4抗人球蛋白直接试验在溶血发作时 或发作刚过时阳性。 72 常规治疗 l1.原发病的治疗 对继发AIHA，要同时治疗原发病 ，继发AIHA，占69%。 2.肾上腺皮质激素 对温抗体型有效。 3.免疫抑制剂 硫唑嘌呤（6MP）每日13mg/kg，内 服。33%的病例有效，可伍用小剂量（1020 mg/日 ）泼尼松，则疗效更好。 4.对冷抗体型AIHA 此型较温抗体型少见，予保暖和 支持疗法，瘤可宁（CB1348）38 mg/m2,内服，治 疗该病有

47、效。 5. 脾切除 对原发性者52%，继发性AIHA37%有近期 疗效。 6.试用大剂量静脉球蛋白（IVIG）每日400 mg/kg，用 5天。 7.血浆置换（PE）对其他治疗无效时，可采用此法有 效。 73 预后与转归 多数病例病程较长，可有多次发作和缓解，贫血 严重者不治疗或无适当治疗，40%死亡。自采用 各种疗法以来，死亡率仍有10%左右。死因为严 重贫血或并发症。继发AIHA的预后决定于原发 病的性质，病毒感染引起的，预后较差。约3/4以 上患者因这类原发病加上溶血性贫血而死亡。间 接抗人球蛋白试验阴性者对治疗的效应往往比阳 性者为好；红细胞表面覆盖有补体的，治疗效果 和预后较差。补体

48、的产生大多与原发疾病有关。 严重贫血，血小板减少、白细胞减少及网织红细 胞减少，都是预后不良的征象。最常见的死因为 严重贫血而发生的心力衰竭、急性肾功能衰竭， 败血症和肺栓塞等。 74 海洋性贫血(地中海贫血) 海洋性贫血是溶血性贫血中的一大类型。由于最早 在意大利、希腊和其他地中海区域的民族及其移民 的后裔中发现此病，所以当时叫“地中海贫血”。后 来发现除地中海地区之外，其他临接海洋的地区也 是本病的高发区，所以又叫“海洋性贫血”。 海洋性贫血是由于常染色体遗传性缺陷，引起 珠蛋白肽链合成障碍，使一种或几种珠蛋白肽链数 量不足或完全缺乏，从而造成这种珠蛋白链参与的 血红蛋白的合成量减少。各珠

49、蛋白链本身的氨基酸 顺序并无异常。其中珠蛋白链合成受抑者，叫做“ 海洋性贫血”；珠蛋白链合成受抑者，叫做“海洋 性贫血”。地中海、中东、阿拉伯、印度、东南亚地 区海洋性贫血发病率最高；东南亚，包括我国南方 是海洋性贫血的高发区。 75 血红蛋白病 （ Hemoglobinpathy ) R 血红蛋白（ Hemoglobin Hb ） 一正常Hb的组成、结构及遗传控制 Hb的分子结构 结合蛋白： 血红素 珠蛋白 （Heme) (globin) 一条肽链 一分子血红素 Hb单体 个Hb单体 球形四聚体 76 77 78 二 Hb种类 分两大类： 链（类链）： 、 -141个氨基酸 组成 链（类链）：、 (G、A） -146个氨基酸组成 珠蛋白链（种）：、 79 H b 类型： 成人Hb ： Hb A 22 9798% Hb A2 22 23% Hb F 1% 胎