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1、 细胞内信息物质 在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物 质。 细胞内信息物质的组成: 无机离子，如Ca2+； 脂类衍生物，如甘油二酯（DG）、N-脂酰鞘氨醇（Cer）； 糖类衍生物，如1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）； 核苷酸。如cAMP、cGMP； 信号蛋白分子-多数为癌基因的产物，如Ras和底物酶。底物 酶主要为酪氨酸或丝苏氨酸蛋白激酶，但它们本身又是 其他酶的底物，如JAK。Raf等。 第五节第五节 第二信使第二信使 通常将阶Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等这类在细胞内传 递信息的小分子化合物称为第二信使（second messager）。 第二信使至
2、少有两个基本特性: 是第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现、仅在 细胞内部起作用的信号分子； 能启动或调节细胞内稍晚出现的反应信号应答。 第二信使学说是 E.W.Sutherland于1965年首先提出。他认为人体 内各种含氮激素（蛋白质、多肽和氨基酸衍生物）都是通过细胞内的 环磷酸腺苷(cAMP)而发挥作用的。首次把cAMP叫做第二信使，激素 等作用于细胞膜的信号分子为第一信使。 ATP cAMP 第二信使的作用是对胞外信号起转换和放大的作用，可激活 蛋白激酶起生理作用或作用于细胞内配体门控性通道使膜电 位改变。 cAMP生理作用的特点为： 传递不同的细胞外信息，表达不同的生
3、理效应。如下丘脑 的生长激素(GH)的释放。而垂体后叶的抗利尿激素 (ADH)，则通过cAMP促进肾脏对水的回吸收。 介导不同的激素发挥相似的作用。如肾上腺素和胰高血糖 素，都能通过cAMP增加糖原分解，抑制糖原合成。 介导一种激素发挥不同的作用。如促肾上腺皮质激素 (ACTH)作用于肾上腺皮质,使cAMP增加,促进类固醇激素 合成。但ACTH还可以通过cAMP促进脂肪分解。 作为第二信使，cAMP不单是对细胞外信息起转递 作用，而且能使信息量得到显著放大。 如cAMP介导的下丘脑垂体甲状腺系统，从 下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素(TRH)开始， 经过刺激垂体分泌促甲状腺素(TSH)，到甲状腺
4、 分泌甲状腺素 (thyroxine /T4)，经过3级连续 反应，信息量扩大近1000万倍。 细胞内Ca2+ 来源于细胞外液,分为两部分： 细胞浆Ca2+ ； 亚细胞结构（内质网、线粒体）中Ca2+ ，这一部 分组成细胞内Ca2+ 库。 Ca2+ 在细胞内的主要生物功能是起第二信使作用 。Ca2+ 在细胞浆中的浓度为10-7 mol/L,在细胞外 液和某些细胞器(内质网、线粒体)内的浓度则高 达10-3mol/L。在正常情况下,细胞必须维持Ca2+ 这样一种高浓度差，以发挥正常生理作用。 GTP 鸟嘌呤核苷酸cGMP 鸟苷环化酶 cGMP是第二信使，但它在细胞内的确切作用并 不十分清楚。 催
5、化 GTP变成cGMP的鸟苷酸环化酶，通常不与 受体相联。而cGMP的形成常与磷酸肌醇酯通路 的活化同时发生。 cGMP虽然能使某些蛋白质磷酸化，但这些蛋白 质的功能尚不清楚。 在黑暗中，视网膜细胞内高水平的cGMP能保持 细胞膜Na+通道的开通,心钠素通过增加cGMP在 细胞内的浓度,使血管平滑肌松弛,借以调节血压 。 第二信使的作用方式 直接作用。如Ca2+能直接与骨骼肌的肌 钙蛋白结合引起肌肉收缩; 间接作用。这是主要的方式，第二信使 通过活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷 酸化，最后引起细胞效应。 由第二信使介导的细胞内信号通路 主要有两种： 以cAMP为第二信使的通路 IP3、DG和C
6、a2+为第二信使的联合式通 路 以cAMP为第二信使的通路 信息传递包括如下步骤:外部信号（激素等）与细 胞膜上特异受体结合，在 GTP参与下，通过激活 G-蛋白，影响腺苷环化酶活化（以上在细胞膜内 进行）,该酶使ATP转变为cAMP，cAMP刺激A- 激酶,A-激酶将特异蛋白质磷酸化,最后激起细胞 效应（以上在胞浆内进行）。 肾上腺素作用于脂肪细胞时，即循上述信号传递路线，最终将脂肪酶 磷酸化，促进脂肪的分解代谢，释放出能量。对于某些组织细胞， cAMP通路引起的细胞应答,是通过调节细胞内Ca2+水平实现的。如 肾上腺素对心肌的作用即属于此。 激动 型G 蛋白 IP3、DG和Ca2+ 为第二
7、信使的联合式通路 外部信号与细胞膜受体结合，通过G-蛋白 活化PIP2磷酸二酯酶 (PDE)，该酶将PIP2 裂解为第二信使IP3和DG。IP3是水溶性， 进入胞浆后引起胞浆内质网中贮存的Ca2+ 释出,使胞浆Ca2+浓度升高。Ca2+与钙调 素结合，激活蛋白激酶。DG则仍留在膜内 ，将C-激酶活化。IP3和DG组成这一通路 的两个分支,最后都引起有关蛋白质的磷酸 化，导致细胞的应答。 G蛋白耦联受体信号转导途径 1）受体G蛋白cAMPPKA途径 2）受体G蛋白DG/PKC途径 3）受体G蛋白IP3/Ca2+系统 4）受体G蛋白离子通道途径 （肾上腺素，胰高血 糖素、垂体激素、下 丘脑调节激素
8、 ） 两条主要信息通路的共同点 位于细胞膜表面的受体蛋白，接受细胞外 的信息，通过细胞膜，由一种依赖于GTP 的G-蛋白,将位于细胞膜内表面的“放大酶” 激活，然后该酶使第二信使的前身物转变 成第二信使。 信息在细胞内传递，最终都表现为第二信 使诱导细胞内靶蛋白成为有活性的磷酸化 形成，引起细胞效应。 若细胞外的信息分子发生异常，细胞膜 上受体出现障碍，或受体后某个环节有缺 陷，都将破坏信息的正常传递，从而导致 第二信使代谢异常。 原发性甲状旁腺功能亢进，肾脏cAMP、血、 尿中cAMP明显。 心律不齐及急性心肌梗死时，血中cAMP 动脉粥样硬化时可见cAMP 急性胰腺炎时,胰腺组织中Ca2+
9、堆积。 （肾上腺素受体阻断剂，缓解心绞痛 治疗高血压） 抑制 胰岛素 激活 加压素 促皮质素 促黑细胞素 甲状旁腺激素 促甲状腺素等 cAMP 生 物 效 应 药物作用于环状核苷酸的环节 （1）特异性地阻断激素对环化酶的激活作用 ：心得安，阿托品 （2）干扰环状核苷酸的贮存与释放 （3）干扰核苷酸的作用：咖啡碱、氯甲苯 （4）拮抗环状核苷酸的作用 霍乱菌感染足以致命，但事实上霍乱菌并不侵犯细胞，仅 在肠腔内寄生数日，它们不能渗入细胞，也不能进入淋巴 或血流。小肠的主要功能为消化与吸收食物，包括将蛋白 、多糖、脂质等降解，这代谢作用通过小肠与胰腺分泌的 特异性酶的催化，而这类酶的作用在碱性介质中
10、更好。当 食物从胃转运到小肠时，携带信息的化学介质与小肠细胞 的受体作用，兴奋腺苷环化酶，促使抽取约2升的碱性溶 液至肠道内，食物消化以后，这液体在小肠与结肠重被吸 收，霍乱菌所分泌的毒素也可结合在小肠的受体部位，同 样可兴奋腺苷环化酶，并且过度兴奋而抽取至小肠的液体 达2030升，小肠与结肠无力重吸收这样多液体，于是 产生剧烈呕吐与腹泻，导致严重失水而死亡 激 素 鸟苷环化酶 GTP cGMP 生物效应 （甾体激 素、甲状 腺激素、 胰岛素 ） cGMP在每种组织都有存在，但含量仅及cAMP的1/5 1/10。在cAMP浓度较低的一些组织如脑髓、睾 丸、肺等处，cGMP的含量较高。 在cAM
11、P与cGMP两种核苷酸中，一种浓度偏高就会 阻止另一种产生、代谢或效应，因而两种环状核 苷酸的效应往往相反，如收缩与松驰、糖原的合 成与分解、细胞的增生与接触抑制等。在异丙肾 上腺素促使心肌收缩时，一方面升高cAMP的浓度 ，同时也降低cGMP的浓度。用茶碱类药物使细胞 内cAMP增多，也同时去除cGMP的效应。 cGMP/cAMP 比例升高 cAMP/cGMP 比例升高 高血压：腺苷环化酶灵敏性降低，磷酸二酯酶活力增高 哮喘：腺苷环化酶灵敏性降低 心脏麻痹症：腺高血糖素不足以激动腺苷环化酶 牛皮癣：磷酸二酯酶活力增高 糖尿病：cAMP合成加快，破坏减弱 动脉粥样硬化：腺苷活化酶活力增强，鸟苷
12、活化酶活性下降 甲状腺机能亢进: 甲状腺兴奋,过度激活腺苷环化酶 5.2 磷酸二酯酶抑制剂（PDEI） 磷酸二酯酶(PDE)是催化水解细胞内第二信使分子cAMP 及cGMP的超级酶家族. 根据特殊激动剂和抑制剂的特异性、敏感性、酶动力学特 性及一级氨基酸序列的不同进行分类,目前已认定了PDE 的11个家族成员,而且还会不断扩大。（Fawcett L, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000, 97: 702-707 ） 磷酸二酯酶抑制剂是强效的正性肌力药（强心药）及血管 扩张药，在急性充血性心力衰竭，它们能增加心输出量， 降低总外周血管阻力，改善衰竭的心脏负
13、荷情况，改善急 性心衰症状作用强度相当于或大于儿茶酚胺或硝普钠，其 作用不受受体阻滞剂所拮抗 。 抑制PDE1 产生血管扩张作用 PDE2 兴奋心脏 PDE3 治疗急性心衰:氨力农,米力农 PDE4 舒张支气管 PDE5 治疗阳痿 PDE6 对视觉产生作用 本类药物为吡啶、联吡啶酮类化合物 ，性质相对稳定 。 本类药物通过抑制磷酸二酯酶，阻碍 心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的 cAMP激活多种蛋白酶，使心肌膜上的 钙信道开放，Ca2+内流，达到正性肌 力作用 氨力农、米力农的作用机理 扎普司特(抗过敏) 吡唑并嘧啶酮类 Seldennafil Udenafil Udenafil Zydena
14、 Dong-A Pharm 2005年12月 Korea Udenafil 1.01.5 1113 PDE4 inhibitors - respiratory disease Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM. Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development. Cell Mol Life Sci. 2005 ,62(1
15、1):1198- 220. PG升高： (1)前列腺素A2升高：甲亢早期高血压和肝硬化明 显升高，期高血压和甲亢患者轻度升高。 (2)前列腺素E1升高：肺心病、癫间病和动脉硬化 明显升高，甲状腺功能低下和脑血管病轻度升高 (3)6-酮前列腺素F1在Bartter综合征（低钾、高肾 素、高醛固酮血症）患者升高。 (4)前列腺素F2升高：甲亢和癫痫病子宫内膜异位 症。 5.3 前列腺素 PG降低： (1)前列腺素A2降低：甲状腺功能减退症、癫间病 (2)前列腺素E1降低：早期高血压和期高血压。 (3)6-酮前列腺素F1降低：糖尿病、Bartter综合 征、低血钾、高血压及系统性红斑狼疮。 (4)前
16、列腺素F2降低：甲状腺功能减低、脑血管 病、冠心病、肺心病、早期高血压和期高血压 。 I2 cyclooxygenase 花生四烯酸 Cox enzyme 前列腺素的产生受到抑制 胃粘膜粘膜损伤，胃或十二指肠溃疡、 流血或穿孔 肾水、钠排泄不正常，可产生急性肾衰 竭 血液系统血小板产生的血栓素减少，凝 血受抑制，易出血。妇女产前服用NSAIDs 可延长分娩过程 非甾体抗炎药NSAIDs(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs) 柳树治病的历史-2300年前 1838年从柳树皮中提取水杨酸 1860年化学合成 1875年发现水杨酸钠有解热镇痛和抗风湿作用用于临床
17、1898年Bayer药厂的Hoffman合成了Aspirin 1997年，人类纪念百年神奇药物阿斯匹林。 在阿斯匹林攻击环氧合酶-乙酰基团（图中用白色和红色表 示）与丝氨酸（图中用亮绿色表示）相连，水杨酸（用大球表 示）被束缚在近处。蛋白质骨架用深绿色表示。 人类机体实际上可合成两种不同的环加氧酶（COX-1和COX -2），它们的功能不同。 COX-1可由许多不同的细胞合成，并用来催化合成一些负 责机体正常时候基本信号传递的前列腺素。 COX-2仅帷幄一些专门的细胞合成并用于催化合成专门传 递痛疼信号并导致发炎的前列腺素。 阿斯匹林对这两种酶都有抑制作用。当阿斯匹林抑制了酶 COX-1时就会
18、导致一些不良症状，如胃出血。于是人们寻 找只抑制COX-2，而不作用于COX-1的药物，可让COX-1正 常发挥它那不可缺少的功能。这些新药可以只止痛和减轻 发烧症状，而不会有不良的副作用,但事实是怎样呢? COX-1:全身分布, 调节前列腺素的浓度,保 持细胞正常功能,如保护胃粘膜、调节肾功 能、凝血机制等，为组成性酶 COX-2:分布较少，关节炎患者滑夜中有表 达。生长因子、细菌毒素、致炎物质可刺 激其表达，为诱导性酶 COX2 inhibitors 尼美舒利nimesulide 氟舒利Flosulide 脂溶性提高 Dup647 Rofecoxib Merck Celecoxib Pfizer Valdecoxib Pfizer 2004930 drawback