细胞生物学 第四章 细胞外基质.ppt

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1、第四章 细胞外基质 （extracellular matrix，ECM） 细胞外基质（extracellular matrix，ECM）： 细胞外间隙中充满由多种不溶性大分子精密组装起 来的错综复杂的网络结构，即细胞外基质，它是多 细胞生物有机体的固有成分。 细胞外基质的成分主 要包括胶原、非胶原糖蛋白、弹性蛋白以及氨基聚 糖和蛋白聚糖。细胞外基质不仅对组织起支持、保 护、营养作用，而且还与细胞的增殖、分化、代谢 、识别、迁移、死亡等基本生命活动密切相关。 第一节 细胞外基质的蛋白质种类、 结构和功能 第二节 细胞外基质的生物学作用 第三节 细胞外基质的受体 第四节 细胞外基质与医学 第一节

2、细胞外基质的蛋白质种类、 结构和功能 胶原 非胶原糖蛋白 弹性蛋白 氨基聚糖和蛋白聚糖 细胞外基质成分 一、 胶原（collagen） 是胶原蛋白的简称，约占人体蛋白质总量的 30%以上。 是细胞外基质中特化的蛋白质，遍布于各种 组织细胞间，构成细胞外基质的结构框架。 胶原的分子结构 l 胶原蛋白的基本结构单位是胶原分子：为三条 螺旋肽链盘绕成的三股螺旋结构。 胶原分子 l 胶原分子按相邻分子相交错四分之一长度、 前后分子首尾相隔35nm的距离自我装配，成为明 暗相间、直径约10nm30nm的胶原原纤维。 l 若干胶原原纤维再经糖蛋白粘合成为粗细不等 的胶原纤维。 胶原分子 胶原的结构（左模式

3、图，右电镜照片） l 链：每条链含1050个氨基酸残基。甘氨酸（ Gly）约占三分之一，同时富含脯氨酸（Pro）和赖 氨酸（Lys）。 脯氨酸 羟脯氨酸（HyPro），赖氨酸 羟 赖氨酸（HyLys），赖氨酸则选择性的糖基化。 l 肽链中的氨基酸组成规则呈三肽重复顺序（ Gly-X-Y），其中X为Pro，Y常为HyPro 或HyLys 。 胶原的类型 目前已发现的胶原有20种。其中对-型胶原 了解最多（表4-1）。 、型胶原含量最丰富。 型胶原：皮肤、肌腱、韧带及骨； 型胶原：为软骨中的主要胶原成分； 型胶原：疏松结缔组织、血管壁、妊娠组织 及胎盘中； 型胶原：是基膜的主要成分和支架。 每型胶

4、原由3条相同或不同的链构成。 目前已鉴定出20多种不同的链，每种链可 分为若干亚型，如1()、1()、1()、1()等 。 每种链各由一种基因编码。 各种链以不同方式组合成不同类型胶原。 胶原的合成与降解（自学） 过度松弛皮肤症 这是1890年拍摄 的“弹性皮肤人”照片 ，是由于胶原装配不 正确引起的遗传综合 征。 二、非胶原糖蛋白 存在于细胞外基质中的有数十种，纤粘连蛋 白和层粘连蛋白是其主要成员。 纤粘连蛋白（fibronectin，FN） 1类型 是高分子量的糖蛋白，含糖达4.5%9.5% ， 由两个或两个以上的亚单位在肽链C端形成二硫键 交联。 目前至少已鉴定出了20种以上纤粘连蛋白多

5、 肽亚单位。为同一基因的编码产物。 根据存在部位的不同，分为两种。 血浆纤粘连蛋白 存在部位：血浆及各种体液中。 结构：由两条相似的肽链（A链和B链）在C 端以二硫键交联形成的V字形二聚体。 来源：主要来源于肝实质细胞，少量来源于 血管内皮细胞。 细胞纤粘连蛋白 存在部位：细胞外基质中，能瞬时附着于细 胞表面，与细胞表面特异受体结合发挥作用。 结构：为多聚体，借助于更多的链间二硫键 交联成纤维束。 来源：主要由间质细胞分泌产生，如成纤维 细胞、内皮细胞、软骨细胞、巨噬细胞等。 细胞FN又可分为细胞表面FN和基质FN。 纤粘连蛋白的每个亚单位由数个结构域构成 ，具有与细胞表面受体、胶原、纤维素和

6、硫酸蛋 白多糖高亲和性的结合部位。 细胞结构域中Arg-Gly-Asp（RGD）三肽序 列是细胞识别的最小结构单位 FN的结构模型 FN的结构模型 层粘连蛋白 （laminin，LN） 1分子结构特点 LN是糖链结构最复杂的高分子糖蛋白（含糖 量15%28%），具有50条左右N连接的寡糖，分 子质量巨大，约850 kDa。 LN由一条重链（链）和两条轻链（、链） 构成，三条肽链借二硫键交联成不对称的十字形 分子。 三条短臂：各由3条肽链的N-端序列构成， 每一短臂包括2个球区及2个短杆区； 长臂：由3条肽链的近C-端序列共同构成杆 区；而末端的分叶状大球区仅由链C-端序列卷 曲而成，是与硫酸肝

7、素结合的部位。 LN分子中至少存在8个与细胞结合的位点 。 现已确定的有11种LN分子，分别由10种亚单 位（1、2、3、4、5、1、2、3、1、2）中的 3种以不同的组合而构成。这10种亚单位分别由10 个结构基因编码。 1结构 是高度疏水的非糖基化蛋白，约含830个氨 基酸残基。 由两种类型的短肽交替排列构成： 一种是疏水短肽，提供给分子以弹性 。 另一种为富集丙氨酸及赖氨酸残基的螺 旋，并在相邻分子间形成交联。 三、弹性蛋白 （elastin） 氨基酸组成：相似于胶原，也富含甘氨酸及 脯氨酸，但很少含羟脯氨酸，不含羟赖氨酸。 弹性蛋白：呈无规则卷曲，也不发生糖基化 修饰。 装配： 短肽合

8、成后，以可溶性前体分泌到细胞外基 质中； 在靠近质膜处肽链之间通过赖氨酸残基互相 交联，装配成弹性纤维，形成富有弹性的网络结 构。 弹性蛋白分子的伸长和回缩结构示意图 在弹性蛋白外周还包绕有一层由某些糖蛋白 构成的微原纤维外壳，可能为保持弹性纤维的完 整性所必需。 其基因一旦发生突变，就可能引发一种被称 之为马方综合征（Marfan syndrome）的遗传性疾 病。蜘蛛足样指（趾）症 马方综合征： 临床症状：患者表现为全身管状骨较长，体 形瘦削；四肢远端细长，呈蜘蛛样指、趾；头颅 前后径长，形成长方头、狭长脸；双眼上方框上 嵴明显突起，两侧晶状体易位等。 同时，40%60%的患者可伴有先天性

9、心血管 畸形，其中以主动脉瘤最为多见。 马方综合征 四、氨基聚糖和蛋白聚糖 氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG） 1分子结构 l 是由重复的二糖单位构成的无分枝长链多糖 。 l 其二糖单位之一是氨基己糖（N-乙酰氨基 葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖），故得名氨基聚 糖（原名酸性粘多糖）。 是一些高分子量的含糖化合物，形成细胞外 基质高度亲水性的凝胶。 l 二糖单位的另一个常是糖醛酸（葡萄糖醛 酸或艾杜糖醛酸）。 l 在多数的氨基聚糖种类中，其糖基常硫酸 化。 氨基聚糖中常 见的二糖单位 2. 分类 根据组成的糖基、连接方式、硫酸化的数量 及位置的不同可分为7种（表4-2）。 透明

10、质酸（hyaluronic acid，HA）： l 组成： 不发生硫酸化修饰。 其糖链特别长，一个HA分子通常由多达数千 个以上的二糖单位（葡萄糖醛酸+N-乙酰氨基葡萄 糖）重复排列构成。 l 特性： 其分子表面含有大量亲水基团，可结合大量 的水分子，形成粘性的水化凝胶。在溶液中HA 分子呈无规则的卷曲状态，可占据极大的空间。 HA分子表面的糖醛酸羧基还可结合阳离子 ，增加了基质的离子浓度和渗透压，大量水分子 被摄入基质。 蛋白聚糖 （proteoglycan，PG） 组成： l 是氨基聚糖与核心蛋白质的丝氨酸残基共价 结合（除透明质酸外）而成的巨分子，含糖量可 达90%95%。 l 一个核心

11、蛋白上可连接1至100个以上不同的氨 基聚糖形成蛋白聚糖单体。 l 若干个蛋白聚糖单体可借助于连接蛋白以非共 价键与透明质酸结合成蛋白聚糖多聚体 。 蛋白聚糖 左：单体 右：多聚体 蛋白聚糖的一个显著特点是多态性，即蛋白 聚糖的核心蛋白和氨基聚糖的种类和数目不同， 有极大的差异性，分类十分困难。 l 细胞外基质是由细胞分泌的多种大分子构成的精细而复杂 的网络结构。 l 主要的大分子有胶原蛋白、非胶原糖蛋白（主要是纤粘连 蛋白和层粘连蛋白）、弹性蛋白、氨基聚糖和蛋白聚糖等。 l 胶原蛋白是细胞外基质中高度特化的纤维蛋白家族，由三 条螺旋肽链构成三股螺旋结构。 l 纤粘连蛋白和层粘连蛋白都是高分子

12、量糖蛋白。 l 氨基聚糖是由重复的二糖单位构成的无分支直链多糖。 l 氨基聚糖与核心蛋白质的丝氨酸残基共价结合形成巨分子 蛋白聚糖。 小结 第二节 细胞外基质的生物学作用 一、细胞外基质的结构作用 细胞外基质大分子以高度有序的形式组装成具 有组织特异性的网络结构。 以胶原为骨架选择性的与非胶原糖蛋白、蛋白 聚糖及弹性蛋白结合成三维空间结构。 赋予组织以韧性、弹性、保水性及对机械力的 缓冲性，并为细胞提供生存及从事各种活动的微环 境。 二、影响细胞的存活与死亡 细胞外基质成分对细胞存活的决定性作用已为 许多体外实验所证明。 例如，上皮细胞及内皮细胞 粘附于细胞外基质的天然成分上存活 脱离细胞外基

13、质凋亡 粘附于多聚赖氨酸基质上凋亡。 三、决定细胞的形状 同一种细胞在不同的基质上可以表现出完全不 同的形状。例如：成纤维细胞 在天然的细胞外基质中扁平多突状； 在I型胶原凝胶中梭状； 玻片上球形。 除成熟的血细胞外，几乎所有组织细胞均可在 一定的基质上粘着、铺展、呈现一定的形状。 细胞外基质对细胞形状的决定作用，主要是通 过其受体影响细胞骨架的组装来实现的。 四、控制细胞的增殖 l 细胞外基质决定细胞的形状，细胞的形状影响 细胞的增殖。 l 大多数正常真核细胞在球形状态下不能增殖。 只有在一定基质上粘附并铺展才能进行增殖。这种 现象称为定着依赖性生长（anchorage dependent

14、growth）。 l 细胞粘着于适当的基质上才进行蛋白质及RNA 的合成；在铺展状态下才进行DNA的复制。 细胞外基质中不溶性的大分子通过与细胞表面 的特异性受体作用对细胞的增殖具有调控作用。 这种作用也是有一定的选择性的，即不同的细 胞外基质选择性刺激不同类型的细胞增殖。例如： 成纤维细胞： 在纤粘连蛋白基质上增殖加快； 在层粘连蛋白基质上增殖减慢。 上皮细胞正相反。 五、控制细胞的分化 细胞外基质在胚胎发育、器官形成、组织与 细胞分化上发挥重要的调控作用。 细胞外基质成分与细胞表面受体相结合，可 启动细胞内信号传递的某些连锁反应而最终影响 基因的表达，控制细胞的表型。 例如：脉管内皮细胞

15、在或型胶原上培养时，细胞增殖形成铺 满基质的单层； 在人工基膜上培养时，细胞停止分裂形成有 腔的毛细管样结构。 六、参与细胞的迁移 细胞迁移在胚胎发育、形态发生及成体中组 织再生与创伤修复时十分活跃。 细胞外基质可以控制细胞迁移的方向与速度 并为细胞的迁移提供“脚手架”。 在预定分化成中胚层细胞的迁移途径中含有 大量纤粘连蛋白。向此发育阶段的胚胎中注入能 阻止细胞与纤粘连蛋白结合的各种试剂均可抑制 细胞的迁移。 七、促进创伤的修复 软组织损伤时血浆纤粘连蛋白与纤维蛋白共同 构成血凝块中的纤维，成为组织修复的初始基质。 纤粘连蛋白可吸引成纤维细胞、平滑肌细胞及 内皮细胞到达创伤部位修补损伤组织，然后纤维化 ，形成瘢痕组织；细胞外基质成分还可刺激上皮细 胞向血块迁移而闭合创面。