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1、汤钊猷 复旦大学肝癌研究所,从生物学角度 看肝癌治疗趋势,西班牙Dali博物馆,从生物学角度 看肝癌治疗趋势,- 病理学角度和生物学角度区别 - 从生物学角度看早诊早治 - 从生物学角度看综合治疗 - 从生物学角度看传统疗法 从生物学角度看个体化治疗,病理学基础病理生物学基础,1900s 建立在病理学基础的努力 Eggels classification(1901) （Virchow） 1950s 化疗 + 放疗 + 规则性切除 1960s 肝移植 1970s 早期诊断早期切除 1980s 局部治疗 目标：消灭肿瘤 1990s 建立在病理-生物学基础 分子生物学系统生物学 （Watson） 目
2、标：消灭调变肿瘤,建立在病理学基础的治疗成效可喜 但距治愈仍相去甚远 复旦肝癌研究所住院病人 1958-2006 N=8303,机体（遗传） 神经 内分泌 免疫 代谢,癌细胞,微环境,环境 理化生物等因素,病理学角度 看肿瘤,生物学角度 看病人,病理学角度主要看肿瘤 生物学角度还要看整体,从病理学和生物学看肝癌的不同,病理学 生物学 诊断重点 形态 癌侵袭转移 治疗目标 消灭肿瘤,癌细胞 改变侵袭性 降低转移潜能 应用手段 手,放,化,局,介 分子靶向,免疫 基因,瘤苗,反义预后指标 形态 基因/蛋白谱 相关生物学特性 相关生物学特性 评价指标 肿瘤有效率 CR,PR 总生存率(含带瘤) 区
3、别 看肿瘤 看病人,从生物学角度 看肝癌治疗趋势,- 病理学角度和生物学角度区别 - 从生物学角度看早诊早治 - 从生物学角度看综合治疗 - 从生物学角度看传统疗法 从生物学角度看个体化治疗,5-y 57.3% (n=3191),5-y 30.9% (n=3478),早诊早切导致手术切除疗效的成倍提高 复旦大学肝癌研究所(1958-2006),肝移植扩大了早治的受益面,Small HCC with cirrhosis 5y - 66% (n=58) 07 Rossi 5y - 81% (n=120) 07 Vitale Downstage by ablative ther - OLT 5y -
4、 82% (n=46) vs 52% 06 Bharat TACE prior OLT no benefit either early or advanced 06 Lesurtel OLT + doxorubicin no survival benefit 06 Soderdahl,- 05 Lencioni - 187例小肝癌 5年 48 （Child A+单个 5y - 61%） - 06 Cabassa 59例（3.1cm）5年 43% - 07 Yan 266例 5年 43% - 05 Hong 单个小肝癌，肝功好，RF与切除相仿 - 07 Zhang 5年：RFA+PEI 49%,
5、 RFA 36%,局部治疗也扩大了早治的受益面 射频消融,小肝癌各种治疗的 5年生存率已接近其高限,射频 40 切除 50 肝移植 60-80,10cm : 5y-21%,5-10cm :5y-30%,2-5cm :5y-56%,2cm : 5y-69%,更早诊早治能否进一步提高疗效？ 复旦大学肝癌研究所 n=7732,33.3%,58.0%,1958-73 1974-88 1989-2005,55.2%,尽管小肝癌切除例数增加10+倍 但近20年的5年生存率已不再提高,对亚临床复发的再切除,复旦大学肝癌研究所（1958-2005，n=2712）,N=194,N=2515,早诊早治不能彻底解决
6、问题 小肝癌也可有很高的侵袭转移潜能,P Genes in value classifiers 有转移肝癌 5cm 0.234 7 大肝癌=5cm,Ye, et al. Nat Med 2003;9:416,早诊早治,理论 主要并非因恶性程度较低 而是转移较少可能一网打尽 问题 切除 多中心发生 转移 移植 免疫抑制下的 转移 局治 残癌 转移 趋势 病理学角度研究消灭肿瘤新法 生物学角度研究调变残癌措施,从生物学角度 看肝癌治疗趋势,- 病理学角度和生物学角度区别 - 从生物学角度看早诊早治 - 从生物学角度看综合治疗 - 从生物学角度看传统疗法 从生物学角度看个体化治疗,不同地区不同外因
7、不同病人不同遗传背景 多基因参与，多阶段形成 涉及多个环节,肝癌的复杂性,综合治疗是长远战略方向,既是局部病变，更是全身病变 针对全身的综合治疗将被重视 癌侵袭转移 可变坏也可变好 针对改邪归正的综合治疗将被重视,从生物学角度看 今后综合治疗的趋势,诸多因素可能影响癌生物学特性 内源 - 神经,内分泌,免疫,代谢,微环境 外源 - 各种治疗：如分化诱导 中医中药：值得探索 饮食,使残癌改邪归正,1998 高转细胞系,高转细胞系,低转细胞系,更高肺转系,较高肺转系,淋巴结转移系,1995 高转裸鼠模型,较高淋转系,较低淋转系,从建模型看癌侵袭转移潜能是可变的,组织块原位接种 肺克隆体内纯化,体内
8、外交替培养,肺逐级筛选,淋逐级筛选,1982 裸鼠人肝癌模型,MHCC97单克隆培养,细胞悬液皮下接种,定向 筛选,1/30,1/78,体外 抑增殖，诱凋亡 下调 MMP2 VEGF 体内 抑肿瘤 960 vs 2072 mm3 延生存 75 vs 52d (P 0.01) 逆转肿瘤引起的体重下降 减少肺转移，降低 MVD,(P 0.01),中药小复方“松友饮” 使肝癌转移潜能下降,病理学角度综合治疗模式 旧疗法的综合与序贯应用 生物学角度综合治疗研究趋势 生物治疗 + 常规疗法 生物治疗剂的综合应用 合并抗炎、抗HBV/HCV治疗 中医中药,综合治疗的不同模式,11.5%,1958-73 (
9、n=59) 1974-88 (n=323) 1989-2005 (n=765),缩小后切除 0 9% 16.1%,降期后切除 综合和序贯应用不同疗法 是病理学角度综合治疗的典型例子 导致不能切除肝癌预后改善 复旦肝癌所（19582005, n 1147）,0%,17.3%,合并应用干扰素 a 值得重视 IFN + PEI PEI 5y - 68%(n=49) : 48% 03 Shiratori IFN + 内科消融 单纯消融 4y recurrent 47% : 90% 03 Lin IFN + Fu - iv 有效 03 Patt IFN + Fu - ia 对门栓有效 05 Ota 06
10、 Obi,生物治疗与常规疗法合用,发现干扰素抑血管防肝癌转移复发 Hepatology 2000,随机分组对照试验 干扰素推迟复发提高肝癌切除后生存率 J Cancer Res Clin Oncol 2006,中位生存期 干扰素组 63.8月 对照组 38.8月,Effect of cytokine genotypes on the hepatitis B virus-hepatocellular carcinoma association. Nieters et al. Cancer 2005;103:740-8 细胞免疫反应的下降（由遗传调控）是乙肝患者发生肝癌的重要危险因素,Chroni
11、c stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma. Thaker et al. Nat Med 2006,12:939 影响神经、内分泌和免疫的慢性应激，可促进肿瘤生长和血管生成,重视全身的干预 神经 免疫 内分泌 代谢,癌周肝免疫相关标记 （含17基因） 也可预测转移,Cancer Cell 2006,免疫的干预,Is interleukin-6 a gender-specific risk factor for liver cancer? Sander等Hepatolo
12、gy 2007 We propose that estrogen-mediated inhibition of IL-6 production by KCs reduces liver cancer risk in females, and these findings may be used to prevent HCC in males 男性血清睾丸酮高为无血管侵犯早期肝癌预后差因素 Lin et al World J Surg 2007,内分泌的干预,Isoleucine（异亮氨酸）, an essential amino acid, prevents liver metastases
13、of colon cancer by antiangiogenesis. Murata等Cancer Res 2007,精氨酸？,术后CO2 19.4 mmol/L 者预后差 Cucchetti et al Ann Surg 2007,代谢的干预,重视抗炎 / 抗HBV/HCV的治疗 Serum HBeAg associated with High risk of recurrence in small HCC,Dis. Free survival,J Hepatol 2007,Overall survival,微环境的干预,中医医药,创中国特色的重要源泉 消灭肿瘤力量可能较弱 - 调变肿瘤可
14、能有优势 - 可望带瘤生存提高总生存率,IF16.9 J Clin Invest 2007;117:2351 IF15.5 J Clin Oncol 2000;18:3595 J Clin Oncol 2006;24:14151 IF7.7 Cancer Res 1994;54:448 Cancer Res 2002;62:3920 Cancer Res 2002;62:5204 Cancer Res 2005;65:1035 Cancer Res 2006;66:453 Cancer Res 2007;67:1988 Cancer Res 2007;67:3853 IF6.3 Clin Ca
15、 Res 2005;11:3475 Clin Ca Res 2007;13:1269,IF5.4 Carcinogenesis 2006;27:475 Carcinogenesis 2006;27:2455 IF4.6 Int J Cancer 2002;102:250 Int J Cancer 2005;116:799 IF4.6 Cancer 2005;104:1322 IF3.8 Br J Pharmacol 2007;150:321 IF3.6 Mol Pharmacol 2004;65:77 IF2.3 Life Sci 2001;69:1485 Life Sci 2002;71:2
16、267 Life Sci 2004;75:1579,近年在SCI杂志刊登的部分中药相关癌症研究,从生物学角度 看肝癌治疗趋势,- 病理学角度和生物学角度区别 - 从生物学角度看早诊早治 - 从生物学角度看综合治疗 - 从生物学角度看传统疗法 从生物学角度看个体化治疗,传统疗法主要建立在 病理学基础上,过去重视其疗效与副反应 对其生物学效应知之甚少,以手术、化疗或放疗治疗癌症 有时可能导致癌细胞的扩散,传统疗法 很少知道可能还有反作用,Therapy-induced malignant neoplasms in Nf1 mutant mice Chao et al. Cancer Cell 20
17、05;8:337 放疗、化疗均可诱导新的恶性肿瘤,Therapeutic implications of intrinsic or induced angiogenic growth factor redundancy in tumors revealed Kerbel et al. Cancer Cell 2005;8:269 抗血管生成治疗，通过乏氧， 可能诱导更多血管生成因子,癌症疗法可治癌也可致癌 或使恶性程度更高,MMP2 p 0.01,对照组,姑息组,d49,姑息性切除 促残癌侵袭转移,VEGF P=0.05,放疗对残癌转移潜能的双相作用 近期抑制肺转移，远期促进肺转移,荧光定量P
18、CR,放疗后残癌远期转移潜能增强 与TMPRSS4上调有关,化疗的生物学效应,- 化疗增强转移潜能 01 De Larco 化疗耐药诱导上皮间质转变 增强转移潜能 06 Yang 07 Kajiyama 磷酰胺预处理诱导转移 化疗的反作用 an opposite effect of chemotherapy 08 Yamauchi Cancer Res,抗癌药物的新思路 针对肿瘤干细胞,Side population (SP) purified from HCC cells harbors cancer stem cell-like properties SP cells were detec
19、ted in PLC/PRF/5 0.80% HepG2 0% Huh7 0.25% Huh6 0% SP cells featured by High proliferative potential Anti-apoptotic properties Cells needed for tumor formation 1x10(3) vs 1X10(6)+ SP cells derived tumor both SP & non SP cells Chiba et al. Hepatology 2006,TACE 促肺转移 05 Liou TACE 上调 IGF-2与转移有关 01 Song
20、TACE 激活 HBV 复制 04 Jang TACE 用常规化疗量致肝损害 07 Lu,TACE 的生物学效应,从生物学角度 看肝癌治疗趋势,- 病理学角度和生物学角度区别 - 从生物学角度看早诊早治 - 从生物学角度看综合治疗 - 从生物学角度看传统疗法 从生物学角度看个体化治疗,个体化治疗的前提,摸清不同个体的生物学特性 预后指标 分子分型 寻找关键的相关分子 癌 微环境（含血管内皮） 机体,a,b,血浆骨桥蛋白与无瘤生存率呈负相关 如能找到合适的亚型，应可用于临床,Checked before operation,Checked after operation,153个基因的预测模型可
21、识别具转移倾向的肝癌患者,与美国国立癌症研究院合作,Nat Med 2003, IF=28.6,新的预测模型 （15356个基因） 总体预测准确率 71% 需解决临床转化问题,建立肝癌转移分子分型,To be published,个体化治疗的途径,微观分子水平 分子靶向治疗 针对单一分子 针对多靶点 宏观整体水平 神经、内分泌、免疫、代谢 中医辨证论治思想,肝癌分子靶向治疗,针对EGFR Erlotinib II期临床中等延长总生存率 07 Thomas Cetuximab II期临床未见抗癌作用 07 Zhu 针对VEGF PTK787 增强肝动脉结扎疗效 06 Yang Bevacizum
22、ab + gemcitabine + oxaliplatin Phase II, adv HCC, n=30, median 9.6m 06 Zhu 针对Raf kinase Sorafenib modest efficacy 06 Abou-Alfa Sorafenib The 1st effective for adv HCC 44% increase overall survival 07 Bruix, Llovet,糖复合物值得重视,糖复合物与转移关系大 作用广：黏附,增殖,迁移,分化,凋亡,信号 癌进展：伴糖链改变天线多，恶性高 诊断用：AFP CEA CA199 PSA N聚糖谱辅
23、助AFP诊断 Hepatology 07 针对“糖”进行干预值得重视,绿脓杆菌制剂 针对甘露糖表达肿瘤 诱导凋亡抑肿瘤生长与肺转移,Antiangiogenic therapy: a universal chemosensitization strategy for cancer? Kerbel RS. Science 2006,312:1171-1175 抗血管生成剂不仅本身可供癌症治疗之用，而且还可能是化疗的增敏剂,从生物学角度看肝癌治疗趋势 注意对任何治疗都要一分为二,Nature Med 2003,胶原侵袭试验,细胞团呈球状,缺氧呈分支状,HGF呈更多分支,缺氧HGF 分支明显增多,抑血管生成抑癌/促转移？,术后合并化疗与生物治疗区别 结肠癌术后辅助治疗 RCT 的10年随访 Smith et al. JNCI 2004;96:1128,化疗（MeCCNU+VCR+5Fu） - 5年 DFS 和总生存率均较好 - 但10年时这些好处均消失 卡介苗（BCG） - 5年总生存率较好，但 DFS 不如化疗 - 10年总生存率也较好,随着年龄增长，乳癌合并化疗的好处降低单纯手术比合并化疗好 Fisher et al. JNCI 2004; 96: 1823,生物治疗未必比化疗差,21世纪攻克肝癌 困难，但可能,建在悬崖上的悬空寺 已历时1500年,