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1、病因与病因推 Cause of Disease and Causal Inference,广州医学院预防医学系,2019/8/17,2,主要内容,病因的概念 病因研究方法 病因推断的方法 病因的判断标准,2019/8/17,3,第一节 病因的概念简史,鬼神、上帝、天意,人,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物,人,病原物,环境,宿主,生,物,社,会,物,质,Lilienfeld的病因定义,机体,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因的萌芽,轮状模式,三角模式,病因概念的发展,2019/8/17,4,现代病因观 Lilienfeld陈述：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多
2、个因素不存在时，人群疾病频率就会下降,病因的概念简史,Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学 流行病学教授,2019/8/17,5,旧类型 纯动因论 忽视环境因素和机体（宿主）自身的因素 条件论 忽视了机体（宿主）自身的因素 单纯生物医学观点 忽视了心理和社会因素,病因的概念病因模型,2019/8/17,6,新类型 生态学模型 疾病因素模型 病因网络模型,病因的概念病因模型,2019/8/17,7,生态学模型 将机体与环境作为一个整体来考虑 分类 流行病学三角 轮状模型,病因的概念病因模型,2019/8/17,8,宿主,环境,动因,生物环境,社会环境,遗传内核,宿
3、主,理化环境,图6 流行病学三角,图7 轮状模型,病因的概念病因模型,2019/8/17,9,病因的概念病因模型,疾病因素模型 特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动因确定的困难 层次 外围的远因 致病机制的近因,2019/8/17,10,社会经济因素,生物学因素,环境因素,心理、行为因素,卫生保健因素,医学生物学因素 （机制）,疾病,疾病因素模型,病因的概念病因模型,2019/8/17,11,病因网络模型 按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网,病因的概念病因模型,2019/8/17
4、,12,病因的概念定义,必需病因：如果缺乏某因素即不会引起某疾病，则该因素被称为该病的必需病因。绝大多数的传染病、地方病和职业病都有一个比较明确的必需病因；而大多数的慢性非传染病目前尚未发现他们的必需病因，这类疾病可能不存在一个必需病因，或者它的必需病因隐藏较深，尚有待进一步探讨。,2019/8/17,13,病因的概念定义,充分病因：如果有某因素存在，随之必然有某病发生，则该因素为该病的充分病因。对充分病因的理解，必需明确以下三点：对绝大多数疾病而言，充分病因的组成因素不是一个，而是一组。对大多数疾病而言，其充分病因目前并未完全明了，一般只证实或初步证实了充分病因中的一个或几个因素。目前认为大
5、多数的慢性非传染性疾病，其充分病因不止一个，有的可能有多个充分病因，各充分病因的组成因素可能不同，因而这些疾病就可能没有必需病因。,2019/8/17,14,病因的概念定义,组分病因：构成某病充分病因的任一成分都称为该病的组分病因。组分病因可以是必需病因，也可以是非必需病因；一个组分病因可以只在一个充分病因中发挥作用，亦可以在多个充分病因中发挥作用,2019/8/17,15,病因的概念定义,2019/8/17,16,病因的概念定义,目前流行病学的病因定义是：在其他因素固定不变的条件下，如果某因素在人群中增加或减少后，某疾病在该人群中的发生率也相应地增加或减少，则该因素是该病的一个病因。”这种对
6、病因的定义与认识是建立在概率论因果观的基础上的，在疾病防制上有重大的实际意义。,2019/8/17,17,第二节 病因研究方法,一、临床研究 病因未明疾病一般是临床医师最先碰到的，临床医师若有敏锐的思维、能及时收集相关资料，并进行适当的分析，往往能为病因研究提供非常有价值的线索。 1、基础资料的收集 1）体征和症状的频率表： 2）疾病过程的描述： 2、临床推断 1）症候群的鉴别： 2）列出可能的疾病： 3）病因推断：,2019/8/17,18,病因研究方法,二、实验研究 生化实验：可对营养素缺乏、药物和毒物中毒等进行鉴定，并可对因疾病导致的体内生化代谢异常进行诊断。 微生物学实验：当疑为传染性
7、因子致病时，可选用微生物学实验，作病原体的镜检、分离和鉴定。有时可辅以免疫学的方法作病原诊断。 分子生物学与遗传学实验：可从基因和分子水平研究可疑病因及其致病机理、诊断和发现遗传性疾病。 动物实验：许多病因假设可通过制作实验动物模型在动物身上进行证实。 另外，还有病理学实验及寄生虫学实验等方法。,2019/8/17,19,病因研究方法,三、流行病学研究 描述性研究提出假设：描述流行病学研究（descriptive epidemiological study）是利用已有的资料或特殊调查的资料，对特定时间、地区和人群中的疾病或健康状况进行描述，分析其分布特征，从而获得有关病因假设的启示。 分析性研
8、究检验假设：描述性研究提出的假设，需经分析性研究进行论证。 实验性研究验证假设：无论是通过流行病学，还是通过实验医学或临床医学研究方法获得的病因假设，最终仍需回到人群中，用实验流行病学的方法进行验证。,2019/8/17,20,病因研究方法病因清单,1、A宿主病因 先天的：基因、染色体、性别 后天的：年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、获得性免疫、既往史、心理 2、B环境病因 生物的：病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物 物质的：营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属、气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪声、振动,2019/8/17,21,病因研究方法
9、病因清单,社会的：社会/人口（人口密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害）、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（种类、场所、条件、福利、劳保设施）、政治、宗教、风俗,2019/8/17,22,病因研究步骤,分析性研究,描述性研究,病因推断,验证病因假设,提出病因线索 形成病因假设,推断暴露和疾病之间的因果关系,队列研究,流行病学实验,病例对照研究,横断面研究,纵向研究,疾病监测,生态学研究,2019/8/17,23,第三节 病因推断的方法,病因推断的哲学思想 统计关联到因果关联,2019/8/17,
10、24,一 假设演绎法（hypothetic deductive method） 推理过程 因为假设H ,所以推出证据E (演绎推理)：如H：乙肝病毒与肝癌 因为获得证据E ,所以反推假设H (归纳推理）,病因推断的哲学思想,2019/8/17,25,二 Mill准则(Mills cannon) 应用：用于分析流行病学研究 分类： 求同法 求异法 同异并用法 共变法 剩余法,病因推断的哲学思想,2019/8/17,26,（一）求同法（method of agreement） 辨别某类事件或属性的必要条件的方法 推理形式 事件（病例,A） 有关（暴露）因素 A,B,C - a,b,c A,D,E
11、- a,d,e A,F,G - a,f,g - 所以，a 是A的必要条件,病因推断的哲学思想,2019/8/17,27,（二）求异法（method of difference） 辨别某类事件或属性的充分条件的方法 推理形式 事件（对照,非A） 有关（暴露）因素 B,C -(a不出现),b,c D,E -(a不出现),d,e F,G -(a不出现),f,g - 所以，a 是A的充分条件,病因推断的哲学思想,2019/8/17,28,（三）同异并用法（joint method of agreement and difference） 辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法 推理形式为： (1)求
12、同部分 并且 (2)求异部分 所以，a 是A的必要且充分条件,病因推断的哲学思想,2019/8/17,29,（四）共变法（method concomitant variation） 应用条件 有关（暴露）因素是等级或定量的并与事件（结局）效应成量变关系 推理形式 事件（效应,A） 有关（暴露）因素 A1,B,C - a1,b,c A2,D,E - a2,d,e A3,F,G - a3,f,g - 所以，a 是A的必要条件,病因推断的哲学思想,2019/8/17,30,（五）剩余法（method of residues） 复合结局事件（A,B,C）有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），b
13、说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A 推理形式 结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C - a,b,c B - b C- c 所以，剩余a 是A的必要条件,病因推断的哲学思想,2019/8/17,31,一 统计学关联（ association） 狭义 分类资料的相关 广义 等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是有关联 二 因果关联 有时间先后的、有生物学机制的、排除了各种偏倚的相关关系,统计关联到因果关联,2019/8/17,32,E与D,有统计关联否,有偏倚否,有时间先后否,因果关系判断进程,提出假设,排除偶然,排除虚假,前因后果,2019/8/17,33,关联的分类,关联,偶然关联
14、,有统计学意义关联,非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）,因果关联 （有时间先后）,间接因果关联（间接病因）,直接因果关联（直接病因）,图10 关联分类总结,2019/8/17,34,第四节 病因的判定标准 一 发展 1. Henle-Koch原理（1882）,Henle（1809-1885）,Koch (1852-1885）,Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论,Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生, 证实了Henle微生物学上的假设,2019/8/17,35,
15、(1) 疾病患者中总是能检出该病原体 (2)其他疾病的患者中不能检出该病原体 (3)疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病 (4)能从患该病动物中分离到相同病原体,Koch病因标准,2019/8/17,36,2. 美国“吸烟与健康报告”委员会提出标准（1964） (1)关联的时间顺序 (2)关联的强度 (3)关联的特异性 (4)关联的一致性或可重复性 (5)关联的连贯性或合理性,2019/8/17,37,3. 8条标准（流行病学，第4版） 关联的时间顺序 关联的强度 剂量-反应关系 暴露与疾病分布的一致性 关联的合理性 关联的可重复性 终止效应 关联的“特异性”,2019/
16、8/17,38,二 常用的因果推断标准 关联的时间顺序 关联的强度 关联的可重复性 关联的合理性 剂量-反应关系 暴露与疾病分布的一致性 研究的因果论证强度,2019/8/17,39,（一）关联的时间顺序 (time sequence of association) 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前 实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究 慢性病需注意X与Y的时间间隔,2019/8/17,40,（二）关联的强度 (strength of association) 关联的强度越大，因果的可能性就越大 混杂因素可能导致强关联和弱关联 防治试验的绝对效应或归因比例指标越大，因果性就越强,
17、2019/8/17,41,（三）剂量-反应关系 (dose-response relationship) 针对等级或连续性变量资料 有等级绝对效应、等级相对效应、等级相关系数和积差相关系数等 要注意有些生物学效应表现为全或无,2019/8/17,42,（四）暴露与疾病分布的一致性 （coherence of distribution between exposure and disease),如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有人群现象 ，即所有三间分布的特点。 对例外要谨慎考虑,2019/8/17,43,（五）关联的可重复性 关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察
18、到 特点 观察性研究实验性研究 可重复性使因果关联的可能性增加 少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设,2019/8/17,44,（六）关联的合理性 (1) 解释与现有理论知识不矛盾 例如，高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合 (2) 研究者的主观评价 例如，吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变,2019/8/17,45,（七）研究的因果论证强度 设计类型与它的论证强度密切相关 好类型应具备 满足时间顺序和可重复性 控制各类偏倚的干扰,2019/8/17,46,研究设计类型与因果论证强度,2019/8/17,47,三、 病因推断标准应
19、用举例,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡,2019/8/17,48,1、时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡 133例非感染者0.8发生十二指肠溃疡 感染在前，发病在后,2019/8/17,49,2、关联强度的证据 90100的十二指肠患者存在幽门 螺杆菌感染，OR10 感染者11在10年中发生该病，RR10 3、可重复性证据 许多研究者得到相同结果,2019/8/17,50,4、合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症 5、实验研究（高论证强度）的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂,2019/8/17,51, 可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联,