肝衰竭诊疗指南解读.ppt

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1、肝衰竭诊疗指南解读,第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所 王宇明,内 容,肝衰竭诊疗指南概述 肝衰竭的定义和分型诊断 肝衰竭的治疗：概述 肝衰竭的抗病毒治疗 肝衰竭的激素治疗 脑水肿与肝性脑病 肝衰竭的抗感染治疗 肝衰竭研究总结 肝衰竭研究结束语,肝衰竭诊疗指南：概述,指南的出台背景：重要性,国际上对肝衰竭的研究日益重视 美国于2000年成立了肝衰竭研究小组（ALFSG），并作了大量工作 国际上有关肝衰竭过程的指南相继出台 - 肝肾综合征 - 肝性脑病 - 腹水 - ALF的处理指南 在各种肝病会议上及相关杂志中肝衰竭始终是重要内容,指南的出台背景：问题,多年来国内外学术界有

2、关肝衰竭的诊断治疗等各个领域均存在着不同看法，至今仍未统一 我国过去有关重型肝炎的分型诊断即已存在众多争论，且未得到国际承认 - 慢性重型肝炎分型在VH防治指南中时有时无 长期以来，我国学术界对肝衰竭的研究现状反而不够熟悉 由于肝衰竭涉及多种学科，内容广泛，难以统一意见,指南的总体特色,肝衰竭诊疗指南是我国第一部有关肝衰竭的指南 国际上仅见急性肝衰竭处理（AASLD，2005）的意见书，且范围局限 我国的指南最为全面和广泛地反映了肝衰竭的临床诊疗现状,指南的总体构思,在我国首次从肝衰竭而不是重型肝炎角度制订指南，从而拓宽了视野，突出了实用性 只要可能推荐意见均有文献依据，并将证据分为3个级别，

3、4个等级 反映了国内外肝衰竭研究的最新进展 求大同，存小异，力求反映最新共识 分成3个相对独立而又相互关联的部分 - 肝衰竭的定义和诱因 - 肝衰竭的分类和诊断 - 肝衰竭的治疗,定义和分型诊断,肝衰竭的定义,国外：多称肝衰竭（liver failure） 国内：多称肝功能衰竭 原因：国外较看重整个肝脏，而国内较看重肝脏功能 欧美：较重视肝衰竭这一病理生理过程 我国与日本：较重视重型肝炎（日本称剧症肝炎）这一临床诊断 肝衰竭实为复杂的临床症候群，故指南的定义突出显示了它的多样性,肝衰竭病因组成的差异,国内外的病因学确有差异 随着国际化进程众多差异正在缩小 我国对乙酰氨基酚等西药中毒所致肝衰竭逐

4、渐增多 国外中药所致肝衰竭亦见增加 国内HIV与HBV或HCV混合感染所致肝衰竭正在增加 国外由于亚裔的大批移民，HBV所致肝衰竭亦在增多 “ALF的病因是最好的预后指征之一”（AASLD指南） 肝衰竭本身就是异质性的群体，故无必要过分强调病因与接轨的关系,表 肝衰竭的分型,肝衰竭诊治指南, 2006, 8,PTA 40%；CLF：T.Bil171mol/L,肝衰竭分类和诊断：争执焦点,对肝衰竭命名和分型方法不一致 对临床诊断命名不统一 我国和日本较为重视临床诊断，欧美国家只有暴发性肝炎一种临床诊断 对是否将肝性脑病列为肝衰竭必备条件，意见尚不统一 对过去肝病史的认识不一,肝衰竭分类和诊断：统

5、一趋势,命名：简化为ALF（包括急性和亚急性）和CLF（包括慢加急性和慢性失代偿性）两大类 分型：过去用于区分病程长短的名词（如超急性、急性及亚急性）已主张不用 临床诊断：采用临床诊断与病理生理诊断相结合的办法 肝性脑病作为肝衰竭必备条件：倾向于酌情处理 - 在ALF仍应作为必备条件（但早期病例可无肝性脑病） - 在CLF则以肝失代偿为主要表现,慢加急性肝衰竭（ACLF）定义,Wasmuth等 有肝硬化的组织学改变 有肝硬化室验室或超声证据 最近发生黄疸、腹水、凝血障碍和或肝性脑病级，符合肝失代偿定义，且须住ICU病房 不存在可影响肝功能的肝细胞癌（HCC）或代谢性肝肿瘤等 在近3月内未用免疫

6、抑制治疗,Wasmuth HE, et al. J Hepatol, 2005, 42(2):195-201.,慢加急性肝衰竭（ACLF）定义,Jalan等 有代偿性慢性肝病 最近因脓毒症或上消化道出血等发生肝功能恶化 述评：临床上脓毒症或上消化道出血等常为肝失代偿的表现,Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252,慢加急性肝衰竭（ACLF）定义,Schmidt等：8例MARS 酒精性肝硬化：6例 酒精性脂肪肝：1例 Alpha1-AT缺乏症合并感染：1例 评述： 8例病人几乎都是肝硬化,Schmidt, et al. Liver Tran

7、spl, 2001, 7:1034,慢性肝衰竭定义,慢性肝病基础上发生多种肝功能的进行性降低 伴有间歇性肝性脑病发作，是门脉明显高压和慢性终末期肝病的标志,Diehl AM. Cecil textbook of medicine. 2000. 813-816.,Sherock S. 2004,表 急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鉴别,新方案的优点,符合国内外学者的最新认识 以肝细胞坏死为主者可归入ALF或SALF - 二者以2周为界 以肝功能失代偿为主者可归入ACLF或CLF - ACLF：慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿 （T.Bil171mol/L） - CLF：终末期肝病基础上出现慢性肝功

8、能失代偿 （T.Bil171mol/L ）,Classification of Liver Failure,Acute Liver Failure (ALF) Encephalopathy within 8 wks of onset disease Acute-on-Chronic Liver Failure (A-CLF) precipitated by sepsis, bleeding, alcohol Chronic decompensation (CLF) progression of end stage liver disease Clinical manifestations si

9、milar encephalopathy, jaundice, hepatorenal syndrome, systemic vasodilatation, but differences in severity & in patho-physiol. disturbance,肝衰竭与重型肝炎的关系,2005方案:取消重型肝炎及其分型命名 2006方案:不涉及重型肝炎及其分型命名问题 肝衰竭与重型肝炎的关系 - 急性肝衰竭=急性重型肝炎（区别在时间和病种范围） - 亚急性肝衰竭=亚急性重型肝炎（后者脑病可有可无） - 慢加急性肝衰竭慢性重型肝炎（后者的急性失代偿型） - 慢性肝衰竭慢性重型肝炎

10、（前者为肝硬化失代偿）,肝衰竭的病理改变,典型改变：肝坏死（包括大块和亚大块坏死）及肝功能失代偿 - 肝坏死：主要表现为急起全身症状如黄疸、肝 性脑病以非氮质性为主 - 肝硬化：主要表现为肝功能失代偿 非典型改变： - 肝细胞功能的全面瘫痪或顿挫而非坏死 - 肝硬化基础上发生的肝衰竭有时亦不完全是失 代偿（如ACLF也可有坏死）,肝衰竭的治疗：概述,肝衰竭的治疗,肝衰竭被公认为最为重要和最为复杂的群体 人数众多，预后不良，有效治疗手段不多，耗资巨大 两种态度 - 高度重视，积极探索各种新疗法 - 以缺乏公认有效手段而采取消极态度 指南力求反映较为成熟、有效及新颖的治疗现状 - 病因学（特异性）

11、治疗 - 重要治疗手段,肝衰竭的治疗手段：总体,肝移植：供体限制的问题日益突出 人工肝：“血荒”迫使专业界另辟蹊径 内科治疗：仍是主要手段,肝衰竭的治疗手段：内科治疗,支持疗法：血浆、氨基酸制剂（门冬氨酸-鸟氨酸）、还原型谷胱甘肽、必需磷脂酰胆碱、门冬氨酸钾镁 特异疗法 - 抗病毒治疗：核苷类 - 免疫调节治疗：免疫增强与免疫抑制 - 氮乙酰半胱氨酸（NAC）：对乙酰氨基酚等 所致肝衰竭（适应证有扩展） - 水飞蓟素：毒蕈中毒等所致肝衰竭,肝衰竭的抗病毒治疗,图 西南医院感染病科历年收治重型乙型肝炎及核苷类似物使用,张南，等，待发表,重型乙型肝炎使用核苷类逐年增高的原因,病人获益是消除顾虑的关

12、键因素 - 获益：远期获益最明显，其中早期应用近期获益明显 - 顾虑：病人和医师的顾虑影响应用 病毒复制与重症化关系日益明确（过去较强调非病毒因素） 不当停药反跳所致重症化经再治疗有效 耐药后的重症化经联合治疗有效 病毒载量放宽 - 早期为105 - 以后放宽为104，甚至103 - 当前放宽为无明确要求，主要靠医师判断,*P=0.000,早期抗病毒指起病1周内开始抗病毒治疗,图1 早期抗病毒治疗对病情与预后的影响,张绪清，等，待发表,表 810例核苷类似物治疗的肝衰竭短期疗效结果比较,张南，等，待发表,图 215例经拉米夫定治疗的慢性重型乙型肝炎生存曲线,张南，等，待发表,图 西南医院感染病

13、科历年收治LAM停药所致重型乙型肝炎,张南，等，待发表,图 不同核苷类治疗276例慢性重型乙型肝炎抗HBV DNA变化,张南，等，待发表,LAM和ETV对重症肝炎患者 抗病毒作用的比较,P0.05,王宇明，等，待发表,图5 1例重型肝炎患者治疗前后的病情变化,申某，男，38岁。因HBsAg阳性4年，因乏力、肤黄2周于06年1月31日收入国内某医院，8周后转入我院,张绪清，等，待发表,图 CHB肝移植前后的抗病毒治疗,Terrault N, et al. Liver Transpl, 2005, 11: 716-732,状态,HBIG IV以维持滴度500 IU/L*,10 000 IU HBI

14、G IV,OLT前,核苷类 4周（通常36月） LAM耐药者用ADV、ETV 或替诺福韦,无术前抗病毒治疗,HBIG IV或IM以维持 抗HBs 100150 IU/L （第1周 500 IU/L） 加用LAM、ADV或新核苷类,OLT术后,术后第1周,OLT 无肝期,核苷类,HBsAg（+） HBV DNA（+）,HBsAg（+） HBV DNA（-）,OHBIG IV或IM以维持 抗HBs100150 IU/L （部分可中止治疗或行疫苗接种） 加用LAM、ADV或新核苷类,图1 术前HBV DNA阳性和阴性者肝移植术后HBV再感染率,夏杰，等，待发表,肝移植后HBV再感染的主要原因,忽视了

15、HBV DNA阴性（漏检） CHB者的抗病毒治疗 肝移植前抗病毒治疗时间过短 肝移植前业已发生核苷类耐药株（漏检） 医师指导不够专业，或内外科分工不明确，未建立良好的随访系统 病人依从性差,夏杰，等，待发表,核苷类治疗乙型重型肝炎：结论,已证明治疗乙型重型肝炎有效 近期应用可有效遏制重症化炎症过程 远期（长期）应用有助于降低炎症发作，抑制/逆转肝纤维进程，降低癌变风险 迄今以LAM经验最多，正在扩展到ADV（仅适用于缓慢进展者）、ETV、LdT，安全性高 适应证可扩展到急性过程，病毒载量可酌情放宽 疗程：长期不确定（急性感染者则可酌情缩短）,肝衰竭的激素治疗,两类急性肝衰竭的防治策略,免疫抑制

16、诱导性（如FCH） - 抑制病毒（预防优于治疗） 免疫过强性 - 免疫抑制治疗（激素） - 抑制病毒（核苷类： LAM、ADV、ETV、 LdT），阻止过强免疫应答所致肝坏死,激素治疗重型肝炎的再认识：问题,重新评价：肯定还是否定？ - 利多弊少-七十年代以前 - 弊多利少-八十至九十年代 - 兴利除弊-九十年代末以后 疗效问题：可否提高？ - 适应证掌握 - 剂量、疗程 - 不良反应的防治 不良反应问题：可否避免？ - 感染：主要是真菌感染 - 出血：以消化道出血为主 - 促进病毒复制,1989年1月至2007年3月有关糖皮质激素治疗重型肝炎患者的文献 应用Meta分析的方法以比值比(OR)

17、或加权平均数（WMD）为效应量进行合并分析,Meta分析评价激素在重型肝炎治疗中的作用,张耀，等，待发表,纳入文献来源,N Engl J Med,1992, 20;326(8):507-12. Diges Dis Sci, 2005,36(9): 1223-1228. Gut, 1982, 23(7): 625-629. World J Gastroenterol. 2006,12(41): 6678-82. 中华急诊医学杂志,2002,11(3):205. 中华传染病杂志,2003 , 21 (4)：293. 中华肝脏病杂志，2001，9（6）：342. 中华肝脏病杂志,2003,11(1)

18、:37-39. 实用肝脏病杂志,2005,8(1):1-4. 实用肝脏病杂志,2006,9(3):163-164 安徽医科大学学报.2004,39(4):307-308. 国外医学流行病学传染病学分册,2005,32(5):265-266. 临床肝胆病杂志，2005，21（4）：228 医学研究杂志,2006,35(4):79-80. 中国药师,2004,7(8):626-627. 四川医学,2005,26(10):1160-1161 安徽医药,2005,(4):262. 寄生虫病与感染性疾病,2006, 4(2):82-83. 中国医师杂志,1999,1(10):46 医学文选,1995,1

19、6(3):203-204. 实用临床医学,2001,2(4):22-23. 中国基层医药,2006,13(1):163 . 右江医学,2003,31(4):390. 江苏医药杂志,2002, 28(12):925.,张耀，等，待发表,图 两组Meta分析森林图（固定效应模型）,张耀，等，待发表,表 糖皮质激素对PT和TBil的影响,张耀，等，待发表,注：*及*提示与对照组比较p0.05,图 激素对继发感染和出血的影响,张耀，等，待发表,图 Eggers发表偏倚图,为考察Meta分析结果的真实性，使用Eggers发表偏倚图进行分析 以斜线（真值）为中心，可见纳入的研究点对称于真值两侧，提示纳入文

20、献的发表偏倚较小,张耀，等，待发表,与常规内科治疗组比较，应用激素可降低重型肝炎患者的病死率，改善患者的PT和TBil水平 治疗组继发感染和出血等并发症的发生率未见明显升高 多为早、中期重型肝炎治疗结果，晚期患者不在此列,结 论,张耀，等，待发表,图 两个ALF组的院内存活率的比较,Fernandez J, et al. Hepatology, 2006(44): 1288-1295,图2 早期用激素对病情与预后的影响,*P=0.000,张绪清，等，待发表,图4 1例重型肝炎前期患者治疗前后的病情变化,陈某，男，31岁。因HBsAg阳性11年，因反复乏力、肤黄1年， 再发5天而入院,张绪清，等

21、，待发表,HBV DNA (log10 copies/ml),100,200,300,400,500,600,700,800,IU/ml,LAM 100mg/d 36m,LAM 50mg/d,6m,LAM,停药后复发,month,ETV,ADV,图 CHB肝硬化失代偿发生多重耐药病例,YVDD,王宇明，等，待发表,激素治疗重型肝炎的再认识：结论,经Meta分析证明应用有效 随着经验积累和技术发展，水平还有提高的余地 适应证：仅限于过强免疫反应所致广泛肝坏死炎症 时间、剂量：早期，适中 疗程：使用快速强效核苷类有助于缩短激素疗程 不良反应的防治：感染、出血和病毒复制问题均可防治,激素的替代（部分

22、替代）可能,复方甘草酸苷（美能）-激素样作用（部分替代） 环孢素A FK506 其他免疫抑制剂,脑水肿与肝性脑病,肝性脑病发病机制新认识,基本认识：肠源性氮质所致脑功能障碍 氨中毒：仍处HE发病机制中心地位 神经毒性脂肪酸、硫醇、酚、锰等研究不多 GABA起协同作用 内源性鸦片物质及星形胶质细胞作用受到重视 兴奋性递质：谷氨酸-门冬氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素 抑制性递质：GABA、内源性BZ、地西泮结合抑制剂（DBI）、5-HT、某些阿片类,图 急性肝衰竭与进展性肝硬化患者全身和局部血流的变化比较,Jalan R. J Hepatol, 2005, 42: S115S123,表 低温疗法对心血

23、管及脑血流动力学的影响,注：* p0.05，*p0.01，*p0.001,Jalan R, et al. Gastroenterology, 2004, 127: 1338-1346,图 14例ALF及未控制颅内高压者 经32C低温疗法后颅内压的变化,Vaquero J，et al. J Hepatology. 2005, 43: 1067-1077,表 急性肝衰竭（ALF）时低温疗法预防脑水肿和颅内高压的机制,Vaquero J，et al. J Hepatology. 2005, 43: 1067-1077,表 预防ALF脑水肿的措施,Blei AT. J Hepatol, 2007,46

24、:563-568,表 脑水肿的治疗,Blei AT. J Hepatol, 2007,46:563-568,图 急性肝衰竭颅内高压的发生机制与处理,Jalan R. Semin Liv Dis, 2003, 23: 271-282,肝衰竭的抗感染治疗,表 肝硬化患者的细菌感染类型,Fasolato S, et al.Hepatology,2007,45:223-229,表 伴腹水肝硬化患者的细菌感染特征,Fasolato S, et al.Hepatology,2007,45:223-229,图 不同感染类型中细菌诱导进行肾衰竭所占比例,Fasolato S, et al.Hepatology

25、,2007,45:223-229,抗生素的治疗,预防治疗：经肠道和非肠道联合给药防治能改善症状和提高存活率，但不推荐常规应用 直接治疗：有感染征象时应用有效抗生素 病情加重或出现炎症反应综合征而缺乏特异阳性培养时，可给予广谱抗生素治疗,自发性细菌性腹膜炎的治疗,大多为需氧菌感染 - 革兰氏阴性多见 选用碳青霉烯类、四代头孢、或三代头孢+酶抑制剂 抗内毒素血清（现无来源） 免疫调节剂（如胸腺素-1）,图 20032006年我专科医院重型肝炎 普通感染与严重感染比例,向德栋等.中国实用内科杂志.待发表,表 20032006我专科医院重型肝炎并发感染人数及所用抗生素的种类 （ n / %）,向德栋等

26、.中国实用内科杂志.待发表,图 20032006年我专科医院重型肝炎 并发感染所用抗生素的比例,向德栋等.中国实用内科杂志.待发表,肝衰竭研究总结（1）,分型诊断的重要出发点是“辩证施治” - 对以坏死和失代偿为主的两类肝衰竭应区别对待 抗病毒治疗是HBV相关肝衰竭的关键内科疗法之一 - 病毒复制与重症化关系密切 - 近期和远期均可获益 激素治疗重新受到重视 - 仅限于阻断过强免疫反应所致广泛肝坏死炎症 - 早期，适量，适当疗程 - 防治感染、出血及病毒复制等,肝衰竭研究总结（2）,脑水肿与肝性脑病的治疗 - 低温疗法 - 脱水 - 镇静 - 高通气 - 双糖类 - 门冬氨酸-鸟氨酸 抗感染是肝衰竭治疗的重要环节 - 预防为主：以口腔、肠道清洁为主 - 急性严重感染宜采用降阶梯疗法,肝衰竭研究结束语,有需求，表现在多种原因所致肝衰竭病人众多，且有增高趋势 有条件，多种新药的开发，新技术新手段的不断出现，为肝衰竭的诊治提供了新的方法 有前景，鉴于肝衰竭常见于青壮年，病死率高，严重影响国计民生，受到国家的重视，可望提供更多的资金进行攻关研究 指南：统一和规范相关诊治方法，从而最终提高肝衰竭诊治水平,山 城 新 貌,Thank you！,