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1、钙拮抗剂在高血压治疗中的地位 From HOT to FEVER 中国循证之路 奠定指南基石,党爱民 中国医学科学院 阜外心血管病医院,目 录,降压治疗的临床获益 HOT研究的背景、结论及其对指南的贡献 降压带来心脑血管事件减少：验证HOT结论的多项研究 FEVER研究的背景、结论及其对指南的贡献 高血压治疗的辉煌成就和未来新挑战,高血压，从不治疗到治疗,19世纪50年代以前， 人们认为高血压是机体的代偿反应， 不应进行积极降压治疗 19世纪50年代开始，一系列临床试验不但使高血压治疗得到重视， 且使治疗起始目标从200/120mmHg发展至收缩期高血压亦需治疗 1970年以来许多大规模临床干
2、预试验显示，降压(在140/90mmHg者)治疗可有效降低脑、心、肾等重要脏器损害及死亡的危险性 1993年，世界卫生组织国际高血压学会(WHOISH)指导委员会将超过14090mmHg作为高血压，作为没有理论依据的降压目标，该项标准还要更权威的临床试验来验证,高君，张佳佳，石静；高血压的传统治疗与现代治疗；中国社区医师2004年簟5期(蕈20卷总第251期） 腾田敏朗；高血压病的新概念；日本医学介绍1997年第18卷第5期,血压每增加20/10 mmHg ，CVD的危险性增加一倍,Lewington S, et al. Lancet. 2002; 60:1903-1913. The JNC
3、7 Report. JAMA. 2003;289:2560-2572.,高血压的危害与降压治疗的益处,JAMA. 1970;213:1143-1152,ESH-ESC Hypertension Guidelines. J Hypertens. 2003.,收缩压降低10 - 12mmHg，或舒张压降低4 - 6mmHg,降压治疗的临床获益,国际大量随机化对照的降压临床试验,Advances in treatment of hypertension. CHINA PRESCRIPTION DRUG. 2004 No.1 P.32-34,循证医学证明： 降压可以带来明显的心脑血管保护作用,脑卒中
4、不同降压治疗间的比较,冠心病 不同降压治疗间的比较,主要心血管事件 不同降压治疗间的比较,目 录,降压治疗的临床获益 HOT研究的背景、结论及其对指南的贡献 降压带来心脑血管事件减少：验证HOT结论的多项研究 FEVER研究的背景、结论及其对指南的贡献 高血压治疗的辉煌成就和未来新挑战,HOT研究：第一批入组中国医学中心的国际大型临床研究,HOT研究的背景和目的,背景：WHO提出没有理论依据的降压目标，HOT试验是该目标提出后第一个来验证其科学性的国际临床高血压试验,目的：评估主要心血管事件（非致死性、急性和无症状性心梗，非致死性脑卒中，和各种心血管性死亡）与3个目标舒张压（ 90, 85和
5、80 mm Hg）及在积极抗高血压治疗期间达到的舒张压的关系。 第二，评估除抗高血压治疗外，低剂量阿司匹林能否降低主要心血管事件的发生率,HOT研究治疗方案,*治疗二周目标血压DBP仍大于90mmHg,HOT-Plendil研究： 舒张压的五年达标率高达88%,HOT研究中三组患者降压结果 降压效果显著,在90mmHg, 85mmHg, 和80mmHg三组中，试验结束后最终降 压幅度舒张压为20.3mmHg、22.3mm Hg、 24.3mm Hg。而收 缩压为 26.2mmHg、28.0mm Hg、29.9mm Hg,HOT研究：不同降压目标患者 危险终点事件减少无明显差异,在90 mm H
6、g, 85mm Hg, 和 80 mm Hg 三个不同降压目标组中，危险事件的减少无明显差异,在HOT-Plendil研究中，收缩压降到138mmHg，主要心血管事件的危险减少22,在HOT-Plendil研究中，舒张压降到83mmHg,主要心血管事件的危险性减少30,亚洲人群使用波依定血压达标率更高 (Target 90mmHg),亚洲人群使用波依定副作用更少,刘力生 中华心血管病杂志，2004，32(4)：291294,HOT-CHINA研究： 随访各周时的血压下降趋势,HOT-CHINA研究： 随访各周时的血压达标率,刘力生 中华心血管病杂志，2004，32(4)：291294,结 论,
7、在HOT研究中，有效降低血压可降低主要心血管事件发生率 舒张压降至83mmHg能最大程度地减少主要的心血管事件的发生 收缩压降至138mmHg能最大程度地减少主要心血管事件的发生 血压下降低于上述水平是安全的 在降压幅度及耐受性方面亚洲显示了更 好的优势,HOT研究的意义,确立高血压控制达标的理论依据 推动降压药物合理联合用药的理念 确立以CCB为基础的联合降压方案,胡大一，北京大学人民医院,AASK MAP 92,Target BP (mmHg),达到靶目标血压需多种降压药物,Number of antihypertensive agents,1,UKPDS DBP 85,ABCD DBP
8、75,MDRD MAP 92,HOT DBP 80,Trial,2,3,4,DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure; SBP, systolic blood pressure,IDNT SBP 135/DBP 85,ALLHAT SBP 140/DBP 90,Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646-661; Lewis EJ, et al. N Engl J Med 2001;345:851-860; Cushman WC, et al. J Clin Hypert
9、ens 2002;4:393-404,2007ESC/ESH 高血压指南：治疗的目标,对于高血压患者，治疗的主要目标是最大程度地减少心血管疾病的长期总危险性 这需要治疗高血压，以及所有相关的可逆的危险因素 对于所有高血压患者，血压应至少降至140/90mmHg以下, 如果耐受,甚至可降低至更低值 对于糖尿病和高或极高危患者，如具以下相关临床情况：卒中、心肌梗死、肾功能不全、蛋白尿，其血压的目标应至少130/80mmHg 即使采用联合治疗，收缩压降至 140mmHg也有困难，如果其目标是降低至 130mmHg，则难度更大。此外，对于老年人、糖尿病以及总体上具有心血管损害的患者，降压达标的困难也同
10、样存在 为了更容易地达到血压目标，降压治疗应在明显的心血管损害进展前就开始进行,JNC7/ ESH/ESC2003指南对HOT的评价,HOT研究显示，血压控制充分可以改善心血管疾病后果，特别是当获得强化血压控制时卒中发生降低显著,目 录,降压治疗的临床获益 HOT研究的背景、结论及其对指南的贡献 降压带来心脑血管事件减少：验证HOT结论的多项研究 FEVER研究的背景、结论及其对指南的贡献 高血压治疗的辉煌成就和未来新挑战,HOT研究之后， 验证HOT研究结果的临床试验,临床试验汇总分析结果如下： 抗高血压治疗明显降低心血管事件，但很少影响总死亡 降压益处多见于老年人(包括老年收缩期高血压)
11、降低心血管危险的比率在男女是一样的，但亚洲人和黑人可能有不同反应 降压治疗降低脑卒中危险3040，降低冠心病危险20，降低心衰危险更多些,以安慰剂为对照的临床试验,中国FEVER，非洛地平降低血压3.5/1.5mmHg，减少心血管事件28 EUROPA 降压5/2mmHg，也显示降压带来有益作用 CAMELOT 轻度降压，氨氯地平也降低心血管事件 RENAAL和IDNT试验表明降压延缓糖尿病肾病进展,不同药物之间以事件为基础的试验,ASCOT 试验示钙拮抗剂（氨氯地平）与培哚普利联合应用轻度降低脑卒中危险 ALLHAT 汇总分析示ACEI 与利尿剂/阻滞剂作用相似 预防脑卒中方面钙拮抗剂有优势
12、 LIFE 示氯沙坦比阻滞剂减少心血管事件13，减少脑卒中25% JIKEY Heart 试验示ARB 可减少脑卒中危险 VALUE 试验表明缬沙坦与氨氯地平的主要终点无差异，但降低心梗和卒中危险作用逊于氨氯地平 ACOMPLISH,VALUE研究: 患者血压下降与基线相比有显著意义,Lancet 2004; 363,VALUE研究： 降压带来心血管事件发生率和死亡率降低,Lancet 2004; 363,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,VALUE研究: 早期血压控制与主要终点事件的相关性,VALUE研究结果， 再次证实了HOT研究的结论,VALU
13、E结果显示： ARB和CCB都能有效降低血压，显著降低心血管事件发生率和死亡率 有效降压特别是早期积极血压控制，给高血压伴心血管病高危患者带来了降低心血管事件危险、改善心脏预后的直接益处 正如VALUE研究的主要负责人、前美国高血压学会主席Michael Weber教授在试验总结中所说：“早期积极的血压控制，是降低心血管事件的关键”,Lancet 2004; 363,ESH/ESC2007高血压指南对HOT的评价,HOT研究的事后分析指出，当血压降至138/80mmHg左右时，心血管事件的发生率最低 坚实的证据表明，在2型糖尿病患者中，血压下降较大获益明显，这已被HOT研究所证实 在HOT研究
14、的事后亚组分析中，舒张压和收缩压下降幅度较大与高危或极高危心血管风险患者获得更大的益处相关,目 录,降压治疗的临床获益 HOT研究的背景、结论及其对指南的贡献 降压带来心脑血管事件减少：验证HOT结论的多项研究 FEVER研究的背景、结论及其对指南的贡献 高血压治疗的辉煌成就和未来新挑战,FEVER研究呼应HOT研究的启发,HOT研究是高血压治疗策略里程碑性的研究，为今后的研究奠定了基础，也提出了一个重要的启示：降压目标稍低于140/90mmHg可能会带来心脑血管危险事件的减少，但HOT研究结束后并无相关试验来进行验证,普通高血压人群治疗低于指南推荐目标益处 FEVER研究背景,两项在中国进行
15、的干预试验（STONE、Syst-China）显示，与安慰剂相比，应用钙离子拮抗剂积极降压能够明显降低脑卒中和其他心血管事件 两项试验中的SBP治疗目标为 160 mmHg (STONE)或150mmHg (Syst-China) ，SBP治疗后约为150 mmHg，远低于目前推荐的目标 140 mmHg 支持SBP目标 140 mmHg的证据仅来自于伴有糖尿病或心血管疾病病史的高血压患者中，尚缺乏针对所有高血压患者的直接证据,FEVER的临床中心分布,FEVER: 目的,在预先采用小剂量利尿剂(HCTZ 12.5 mg/d)降压治疗并在研究期间继续使用的伴有其他心血管危险因素的高血压患者中，
16、比较小剂量钙离子拮抗剂非洛地平(5 mg/d) 或安慰剂对心血管后果的影响 比较以使血压值接近指南推荐值为目标的强化降压治疗方案与非强化治疗的效果,FEVER: 研究设计和治疗流程图,1351 Z,FEVER：SBP变化,1352 Z,FEVER研究：DBP 的变化,Lisheng Liu, et al. FEVER study.2005,FEVER研究： 非洛地平带来主要终点事件显著降低,FEVER研究: 结论,FEVER研究显示： 在接受小剂量HCTZ(12.5mg/d)的中国高血压患者中,加用小剂量钙离子拮抗剂非洛地平(5mg/d)(而非安慰剂)可进一步降低SBP/DBP 4/2mmHg
17、，并且明显降低脑卒中（-27%）、心血管事件（-27%）、心脏病事件（-34%）、所有原因死亡（-31%）、心血管死亡(-17%),FEVER: 意义,即使是4/2 mmHg的SBP/DBP差异也与大多数心血管事件的明显下降相关：不仅体现在脑卒中(中国人群中与血压关系更为密切)上，而且还包括心脏病事件 对于心血管总体危险低于许多近期临床试验所纳入的患者，微小的血压差异似乎也可降低终点事件 FEVER研究是首次证实在高血压人群中（这一人群并不完全由糖尿病或既往有心血管事件的患者组成），血压下降低于指南推荐目标时可获益，为指南提供了依据,ESH/ESC2007高血压指南对FEVER研究 的评价,F
18、EVER研究发现，在中度危险的高血压患者中将血压降至小于140 mmHg比稍大于140mmHg更具保护效应，因此，当收缩压大于等于140 mmHg时，应考虑降压治疗 FEVER研究显示，对于普通高血压人群推荐达到的目标血压140/90mmHg，具有直接数据的支持,目 录,降压治疗的临床获益 HOT研究的背景、结论及其对指南的贡献 降压带来心脑血管事件减少：验证HOT结论的多项研究 FEVER研究的背景、结论及其对指南的贡献 高血压治疗的辉煌成就和未来新挑战,100多年的探索，铸就如今的辉煌,高血压治疗人类已经战胜的挑战：目标降压值、优化联合治疗,ESH/ESC2003和2007高血压指南对高血
19、压联合治疗推荐药物的变化CCB药物基础地位未有动摇,高血压治疗面临的新挑战,正常高值的高血压是否需要治疗?治疗目标是多少？ 心脑血管事件的绝对数更多发生在“正常血压”者，如何防治？ 降压、调脂、抗血小板聚集等联合治疗方案须有更有力的证据 “亚临床血管病”的防治，血管保护的策略还处于研究阶段 动脉弹性功能、中心动脉压、内皮功能、抗动脉粥样硬化、降压以外的靶器官保护作用等研究热点期望新的突破,2007 ESH/ESC指南中治疗时机的选择,HOT，HOT-China，FEVER 显示：,CCB（波依定）具有卓越的降压疗效，并显著减少临床转归终点 HOT研究：血压降的低一些心血管事件降低的获益会多一些 HOT-China研究：中国高血压患者采用以CCB波依定为基础的治疗方案，在不同的高危人群短期血压达标率较高 FEVER研究：中国高血压患者长期使用CCB非洛地平（6年）治疗可以明显地降低心脑血管事件,波依定(非洛地平) 在高血压治疗中的临床特点,高度血管选择性的钙离子拮抗剂： 一天一次，维持24小时血压控制 提供可靠的疗效和好的耐受性 各种程度的高血压 有伴随症状的病人：包括那些潜在的或明确的左室功能障碍的病人 所有年龄的病人，包括老年病人 适合单药治疗和联合用药治疗,谢谢,