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1、,神经保护剂的临床应用,神经保护剂的定义,神经保护剂是能够减少大脑病理状况下的应激反应，降低炎症损伤，促进神经细胞再生和修复、预防、治疗脑卒中和改善脑卒中预后的一类药物总称。,急性脑梗死的缺血“级联反应”的瀑布现象,血管闭塞，rCBF下降,谷氨酸释放,细胞内Ca2+浓度升高,代谢型受体激活,NMDA/AMPA受体激活,NO产生，自由基形成,不可逆性细胞损伤，细胞死亡,脑缺血过程中的氧化应激,脑缺血导致炎症和脑梗死的过程 Mol Neurobiol (2008) 37:7-38,神经保护剂的作用,减少过度的谷氨酸（glutamic acid）递质释放和对受体的高频刺激，抑制细胞外Ca2+的大量内
2、流，清除因自然再通和溶栓后血流再灌注产生的过量自由基，抑制缺血脑区的炎症反应等等。有效地抑制这些生化过程，则可减轻脑梗死引起的脑损伤。,具有明确疗效的神经保护剂,1 钙离子拮抗剂 由于钙离子在细胞生理、病理中的特殊作用，钙通道阻滞剂在其中起到防止神经元内钙超载，减轻细胞水肿的作用。代表药物如尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪等已广泛用于临床治疗，且作用明显。 2 谷氨酸拮抗剂 细胞外过量的谷氨酸通过刺激特异性受体兴奋突触后神经元，使钙离子内流，后者又可激活酶类，最终损害细胞。阻断NMDA受体，同时降低钙离子内流，从而保护神经元。这些拮抗剂包括cerestat、selfotel、eliprodil等。
3、3 谷氨酸释放抑制剂 BW-619C89能阻断钠离子通道，抑制突触前兴奋性氨基酸的释放。动物实验证实，缺血前后给药均可有效缩小梗死体积。,具有明确疗效的神经保护剂,4 GABA受体激动剂 GABA是脑内主要的抑制性神经递质，它的作用在于对兴奋性氨基酸递质起平衡调节作用。GABA受体激活后能抑制兴奋性神经毒作用。如muscimol、MK-801等。 5 自由基清除剂 缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要因素。Demerle-Pallardy等报道，应用抗氧化剂BN80933取得了良好的实验结果。BN80933是一种双重氧化抑制剂，可有效地抑制NOS和脂
4、质过氧化。另外，超氧化物歧化酶（SOD）、维生素E、维生素C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。 6 细胞膜稳定剂 动物实验和临床证实，胞二磷胆碱可恢复促进缺血时神经细胞磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢复Na+-K+-ATP酶活性，从而稳定和保护神经细胞膜。,Interaction within ischemic pathophysiology of the currently most promising candidates for a multimodal neuropeotective approach,神经保护剂的作用靶点,谷氨酸释放,Hypo
5、thermia 低体温 Citicoline 胞二磷胆碱 NXY-059 NXY-059 G-CSF 神经胶质刺激因子,细胞膜,修复带,坏死,-神经节生长 -突触生长 -触索生长,-细胞毒素释放 -炎性细胞激活,脑缺血,炎性反应,自由基,Ca+,半胱氨酸蛋白酶,蛋白酶激活,DNA+蛋白损伤 细胞膜损伤,坏死+萎缩 细胞死亡,Ca+,一氧化氮,总结,1、神经保护剂的使用应贯穿于缺血性脑卒中预防、急性期治疗、康复的全过程； 2、神经保护剂可以减轻脑卒中的氧化应激和炎症反应，促进神经再生与修复； 3、应根据脑卒中的不同时期选择神经保护剂或联合用药； 4、胞磷胆碱是一个多靶点的，有效和安全的神经保护剂
6、。,胞磷胆碱钠是一种体内天然产生的内源性核苷，是细胞膜磷脂生物合成主要途径的中间物。神经细胞膜的保护和修复需要大量的胞磷胆碱，胞磷胆碱可通过主动和被动的途径进行神经保护,脑神经膜结构,口服,胆碱,尿苷,胞苷,三磷酸盐,胞磷胆碱,磷酸胆碱,乙酰胆碱,神经元 细胞损伤,游离脂肪酸,二酰甘油,磷酰胆碱酯,分解,中枢神经损伤后，胞磷胆碱能稳定脑细胞膜和抑制细胞毒性自由脂肪酸的产生，参与脑神经细胞的修复和再生，起神经保护作用；在神经介质的转移和生物电的传导中也起重要作用。,胞二磷胆碱的主要药理作用,胞二磷胆碱是中枢神经系统的兴奋剂，是磷酸卵磷脂生物合成过程中的一个中间产物。药理学研究发现它能对抗兴奋性递
7、质谷氨酸对神经元的毒性作用，能增加谷胱甘肽还原酶的活性，能增加心磷脂，脑磷脂的稳定性。,Alonso de 等人还以动物实验的方法证实胞二磷胆硷还可通过影响细胞内信号传递参与脑缺血鼠的恢复过程 （ Alonso de New goals in ischemic stroke therapy: the experimental approach-harmonizing science with practice. Cerebrovasc Dis. 2005;20（ Suppl 2）:159-68.,Reddy(2006) :胞二磷胆硷对PD,AD,中风都有明显的保护作用. (Suresh Red
8、dy J, Radioprotective effect of transferrin targeted citicoline liposomes.J Drug Target. 2006 Jan;14(1):13-9) 但在动物中所获得的今人兴奋的结果,在患者都难以复制. 三棕榈先磷脂先胆硷很易透过BBB,一 对缺血性卒中神经元的保护,Secades（2006）对48-85岁，起病6小时内，经头颅CT或MRI证实的脑缺血患者进行了胞二磷胆硷随机，双盲，安慰剂对照的多中心研究，患者随机接受安慰剂或1克/12小时的胞二磷胆硷（口服或静注），连续2周，3个月后评价疗效，每组19例患者，结果发现胞二磷
9、胆硷可能对神经元的保护作用。,一 对缺血性卒中神经元的保护,Davalos A（ Stroke. 2002 ;33(12):2850-7）等人在一个随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性试验中，观察了1372名患者，其中对照组患者583名，实验组患者789名。全部患者在脑卒中发生24小时以内口服胞二磷胆碱，持续3个月，结果发现试验组有25.2的病人完全恢复，而对照组为20.2（P=0.0034），表明胞二磷胆硷可增加患者3个月后完全恢复的几率。在该临床试验中，结果还发现胞二磷胆碱的安全性与安慰剂相似。,一 对缺血性卒中神经元的保护,所以Gutierrez等人认为在治疗缺血性脑卒中时除控制好血糖，钾离子
10、浓度，控制好炎性反应，用镁离子，白蛋白，重金属离子干扰缺血后的级联反应外，将rt-pA与胞二磷胆硷合用可能更有利于缺血性脑卒中的恢复。 还有作者认为胞二磷胆硷可作为脑卒中多药治疗的首选。 （ Ferro JM:Other neuroprotective therapies on trial in acute stroke. Gutierrez Thrombolysis and neuroprotection in cerebral ischemia Cerebrovasc Dis. 2006;21（ Suppl 2）:127-30）,二 对血管性痴呆的影响,虽然它的最终作用还需要更多的实验来证
11、实，但目前仍趋向于胞二磷胆硷对缺血性脑卒中有保护作用，并常常被用来治疗缺血性脑血管疾病。Fioravatim（2005）等人为了了解其对慢性缺血性老年患者有无作用，用循证医学的方法研究了胞二磷胆硷对老年患者认知功能的影响。在其复习的二个综述和14个研究中，作者发现胞二磷胆硷对老年患者的记忆力减退，行为紊乱有明显疗效，但对老年患者的注意力没有改善作用。,二 对血管性痴呆的影响,此研究受到动物实验的支持。国内有人用动物模型来研究胞二磷胆硷对缺血鼠认知功能的影响，发现在用药15天以后，实验鼠的迷宫试验证实服用胞二磷胆硷者的空间定位和记忆功能都比安慰剂组有明显的改善，作者认为胞二磷胆硷能改善缺血鼠的空
12、间定位和记忆力（zhao,2006)。,三 对青光眼患者神经元的保护和弱视的治疗,眼科疾病：青光眼，弱视 青光眼，这种导致老年人失明的主要疾病，是一种神经退行性疾病，其特点是视网膜神经节细胞的变性凋亡。视网膜损伤可发生于能感觉到的视觉丧失之前。,三 对青光眼患者神经元的保护和弱视的治疗,在一项为期一年的，双盲，安慰剂对照试验中， 1000毫克胆碱每日肌注（治疗为期两个月，之后是4个月的洗脱期）40个开角青光眼患者中，25例视网膜和视觉功能得到改善（其他15个接受安慰剂） 。 （ 47 ） 这些研究人员对30例开角型青光眼进行了一项类似的设计的研究。这项研究持续了8年和30名患者15个接受胞磷胆
13、碱治疗共有16个2个月治疗期，持续8年之久。胞二磷胆碱组同安慰剂组及基线状况相比，胞二磷胆碱显着改善视觉诱发电位和视网膜电图（ 48 ） 在一个开放的临床试验中， 患者口服1000毫克胞二磷胆碱两个星期，然后是两个星期的洗脱期，然后再进行另外两个星期的治疗。21青光眼眼睛中，62%的视神经功能得到改善（检测到视觉诱发电位和幅度的改善）。（ 49 ） 有一种假设即胞二磷胆碱主要是通过刺激多巴胺能机制的方式，来改善视网膜功能的。 （ 50 ）这一假设在最近的动物实验中得到了支持。实验显示胞磷胆碱升高了兔子视网膜多巴胺的浓度。 （ 51 ）胞磷胆碱能组织培养中，使视网膜神经节细胞再生。 （ 52 ）
14、 胞二磷胆碱（每日1000毫克） ，可显着提高弱视患者视力。 （ 53,54 ）,四 对脊髓损伤的保护作用,Cakir（2005）以动物为实验对象，用重物引起脊髓损伤后，经腹腔注入胞二磷胆硷300mg/kg，用记分法评价了其对脊髓损伤的保护作用，发现用胞二磷胆硷者在脂质过氧化反应和运动积分上都明显好过安慰剂组，作用认为胞二磷胆硷对脊髓损伤的运动功能可能有改善作用。,四 对脊髓损伤的保护作用,胞二磷胆硷(Citicoline)是外源性胞苷一5、9一二磷酸胆硷(CDPcholine)，用于膜的生物合成，神经元细胞膜上卵磷脂前体，有较强抗氧化作用，既能清除自由基，又能稳定细胞膜，故有双重神经保护作用
15、，且较肯定。可恢复缺血时膜磷脂合成，抑制磷脂酶A1、A2活性，减少花生四烯酸聚集，增加cBF，减少乳酸合成，恢复 -K-ATP酶活性.,五 胞二磷胆硷抗凋亡的研究,1 研究发现胞二磷胆硷对老年病人的认知功能紊乱,年龄有关的AD病的认知也有改善作用(Conant, Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature. Altern Med Rev. 2004 Mar;9(1):17-31. 2 动物实验发现胞二磷
16、胆硷的合成与细胞凋亡有关(Wright,2004),五 胞二磷胆硷抗凋亡的研究,肺炎链球菌是有很高死亡率的脑炎最常见的原因,这种脑炎的神经系统后遗症的瘫痪,精神行为异常,学习能力下降,人类海马神经元的凋亡也是脑炎的一种后果Zweigner(2004)研究了肺炎链球菌引起人类海马神经元的凋亡能否被胞二磷胆硷所抑制,结果发现胞二磷胆硷合成的抑制能活化神经元凋亡的级联反应,加剧病理过程,从而成为治疗的一个新靶点.,六 其它,Teather(2005)治疗10例地中海贫血的患者,其中8个为纯盒子,2个为杂盒子,结果发现胞二磷胆硷能升高患者的红血球,作者认为胞二磷胆硷可能是地中海贫血复合治疗中另一个新靶
17、点. ( Teather LA :Dietary CDP-choline supplementation prevents memory impairment caused by impoverished environmental conditions in rats. Learn Mem. 2005 Jan-Feb;12(1):39-43).,总结,胞磷胆碱是一个具有多靶点功能作用的神经保护剂； 口服剂型与注射剂等效，是国外大多数医疗单位使用的剂型； 大剂量，长疗程，是目前应用神经保护剂的趋势； 胞磷胆碱是脑外伤康复的首选药物，脑血栓治疗的经典药物； 老年性痴呆治疗和预防的有效药物； 视神经保护和康复的有效药物；,