论溶出度试验条件的选择对药物体内外相关性的影响.ppt

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1、论溶出度试验条件的选择 对药物体内外相关性的影响,日本国立医薬品食品衛生研究所薬品部进修 & 深入地了解了日本国家药品审评部门进行技术审评的核心内容 & 通过设立科学、合理的技术门槛来促进制药企业在技术上的进步和发展 & 从而实现从国家的角度来对药品的质量进行把关 & 进而提高了药品的内在品质！,工作的一条主线 薬品品質再評価工程 亦即溶出度的深入研究和严格要求，进而提高在各种人群体内的生物利用度,薬品部的结构,共十人、分成三个科室： 一室：溶出度研究、仿制药审核； 二室：稳定性考核研究； 三室：质量标准的起草、新药复核 搭建企业沟通、交流的桥梁,该项工程的实施背景,日本八十年代末和九十年代初

2、 （1）如何使市场上不同厂家生产的同一品种药品对于任何患者均具有相同的生物等效性？ （2）如何促进药品制剂工艺的提高与改良，从而完善药品内在品质、提高疗效？,（3）如何能够更有效、便捷地去保证众多的仿制药品具有与原发厂家产品相同品质、相同临床疗效？ （4）如何使后期大批量生产的药品与临床试验时的药品具有相同品质、相同生物利用度？,目 前 国 内 现 状 国产药品与进口药品差距何在？ 为何病人服用后会有不同疗效？ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？,目 的： 保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相

3、同的生物等效性; 手 段： 对体外溶出度试验进行全面、细致、深入的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价和提高体内生物利用度。 结 果： 通过对溶出度试验的严格要求，大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了药品的内在品质和临床疗效！,这里所指的溶出度是指广义的溶出度、包括了释放度。 剂型既有速释制剂，也包括缓释、控释制剂。,消化道,Tablet,到达作用部位,崩解,溶 液,溶出,人体内消化道各器官的变化范围,消化道各器官,变化范围,胃,pH,1.2 - 7.6,表面张力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液体积 (ml),5 - 200,十二指肠,pH,3.1 - 6

4、.7,收缩压 (mmHg),3 - 30,小肠,pH,5.2 - 6.0,胆汁酸(mM),0 - 17,液体流速 (ml/min),0 - 2,胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 龄,胃酸缺乏者的比例 (%),1984,1989-1994,1995-1999,药品疗效的优劣主要表现为： 1 一个高品质药品，患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 2 一个低品质药品，可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者）

5、，即有效性低。 这样就会出现：由多个厂家生产的同一药品对于不同病人，生物不等效。,地高辛片、甲苯磺丁脲片 生物利用度的差异,A 药厂,疗效差,疗效好,为什么两者会有差异? 为什么两者的 血药浓度会不一致?,从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在任何体内环境下都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。,体外溶出度试验,体内消化道,生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！,如何科学有

6、效地建立起两者相关性？ 如何科学地确定溶出度试验条件、参数？ 如何提高生物等效性试验的成功率？,关键是,体外溶出度试验与体内生物利用度的典型相关性,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),% dissolved,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,2,4,6,Time (h),Concentration (ug/ml),Tablet A,Tablet B,地高辛片体外溶出度试验 所得溶出量与体内血药浓度的Cmax的关系,片剂,溶出度试验装置是模拟人体消化道器官， 转篮和桨板以及转速是模拟胃部和小肠的蠕动。 消化道内的体液，日本规定采用以下四种溶出

7、介质来表达（详见发表的文章）： (1) pH = 1.2 的溶液； (2) pH = 4.0 醋酸盐缓冲液； (3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液。 (4) 水,一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和论证），在以上四种溶出介质中均应有一定的溶出，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。,pH = 1.0,pH = 4.0,pH = 7.0,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min

8、),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,2,4,6,Time (h),A,B,溶出度,体内血药浓度,A,B,A,B,如果某制剂，仅在pH 1.2条件下溶出较好，在pH 6.8条件下溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。 同样，不同厂家的同一制剂在进行生物等效性评价时亦如此：对于有胃酸患者，吸收均良好，生物等效；而对胃酸缺乏患者便会差异明显，生物不等效了。,pH 7,溶出度,pH 1,.,.,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time

9、(min),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time (h),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正常患者,预测体内血药浓度,实测体内血药浓度,胃酸缺乏患者,不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性,A药厂产品,B药厂产品,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 轻 人,老 年 人,pH 1.2,两不同药厂生产的地西泮片 体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性,0,20,40,60,80,0,10,% dissolved,pH 4.

10、6,0,20,40,60,Time (min),A,B,胃酸缺乏者,胃酸正常者,0,50,100,150,200,250,300,350,0,2,4,6,Time (min),Concentration (ng/ml),0,2,4,6,Time (min),Time (min),A,B,“一定的溶出装置和转速条件” “装置和转速”是模拟人体胃肠道的蠕动程度。其个体差异较大。 如果仅能在剧烈条件下（如桨板法、100转）溶出，那么它也许仅能保证在身体机能强壮者的体内释放和被吸收，而在身体机能虚弱者体内，便无法释放和被吸收。,体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性,桨板法 100转,桨板法 50转,

11、0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc (ng/ml),A药厂产品,B药厂产品,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time (h),% dissolved,身体机能良好者体内,0,200,400,600,800,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc. (ng/ml),身体机能虚弱者体内,不相关,100 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,50 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (mi

12、n),% dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule A,Capsule B,具体实例： 两吲哚美辛胶囊溶出度 与生物利用度的相关性,不相关,相 关,在身体机能虚弱者体内,100,中年妇女,0.6,A药厂产品,B药厂产品,0,50,0.2,0.4,老年患者,年轻小伙,不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系,溶出度 试 验,不同患者体内生物利用度,桨板法、50转,桨板法、75转,桨板法、100转,彼此间就不相关了！,由此可见，溶出度试验条件设定得当，

13、则可有效建立起与体内的相关性，进而推断出体内是否生物等效； 如设定得宽松（如桨板法、100转；或只进行一种介质的研究），则虽可得到较好的、一致的溶出曲线，但对于某些体质虚弱者、或是某些胃酸缺乏者，则可能生物利用度就很差，亦即建立不起与体内的相关性，也无法评价生物等效性！,但现在，我们是否又 可以这样来理解：,以前，我们通常认为某药品体内外不相关时，溶出度试验对生物等效性试验的评价十分有限，就起不到什么作用！,两个不同药厂生产的吲哚美辛胶囊,pH 6.8 介质中，桨板法、 100转,血 药 浓 度,0,20,40,60,80,100,0,30,60,Time (min),% dissolved,

14、A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule A,Capsule B,不相关,造成以上不相关的原因 也许是溶出度试验条件选择不当所致。 也许在低转速、或是在其他介质中，差异就会显示出来了！,两个不同药厂生产的氟芬那酸胶囊,pH 6.8 介质中，桨板法、 100转,血 药 浓 度,不相关,造成以上不相关的原因： 也许是生物等效性试验的受试者体内环境正常；对于体内环境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差异就会显示出来了！,0,20,40,60,80,100,0,60,120,180,Time (h

15、),% dissolved,C,D,0,2,4,6,8,10,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule C,Capsule D,体外溶出度试验对生物等效性 的评价是具有十分重要意义的！ 关键是如何进行体外溶出度试验 和确定试验条件、试验参数。,均能够具有相同 的溶出曲线,生物等效,大多数药物,极少数药物,生物不等效,体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（如低转速）,生物等效性试验,这样就大大提高了生物等效性试验的成功率！,“薬品品質再評価”工程针对的药物类型 该理论主要应用于 、 类药物 这些类型的药物目前又多是较为热门

16、的药物：如心血管类、抗高血压、高血脂类。 日本初步拟定了近800个品种，自1998年起至今，已实施了500个左右。,该项工程的操作流程 1. 溶出度试验参数的选择： 原则上规定 在以上均为900ml的四种溶出介质中，桨板法、50转。 但可根据实际情况，适当改变介质的pH值（如肠溶制剂）、转速或添加表面活性剂（吐温-80，浓度由0.01%、0.1%、0.5%到1.0%递增） （绝对不允许添加有机溶剂）,2. 普通制剂测定时间点分别为5、10、15、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止。 缓释制剂测定时间点则分别为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、

17、8、10、12、24小时（但在pH值1.2的介质中，仅需2小时即可）。 连续两点的溶出率达90%以上则可提前结束。,3. 一年34次，一次2030个品种，在网站上公布，并同时下发通知至各企业。 3.1 生产以上药品的原创厂家先行测定本厂产品的溶出曲线，报送专家小组；经协商沟通后予以公布“标准四条溶出曲线” 。 3.2 仿制厂家根据该“曲线”，测定本厂品种，并将资料报送，一致则通过；如不一致将给一定的时间进行制剂工艺的改进。,缓释制剂要求更加严格 形状、片重、比重、制剂的释放机理、制剂的释放特性等均要求与原创药一致。 原因：人体内消化道环境、pH值各异，缓释制剂的生物利用度就有可能随着药物在消化

18、道内移动速度、放出机理的不同而产生生物不等效的现象！,3.3 专家小组将委派地方药品检验机构进行抽查，以核实溶出度试验数据的真实性。 3.4 如仿制药厂能够做出更好的溶出曲线，专家小组将会根据实际情况，考虑是否替换原创厂家的标准制剂，将该仿制药厂的产品定为参比制剂；或同时一并列入目录中。 如在一定时期内达不到要求的，将取消该厂生产该品种的文号！,3.5 良好的产品应满足于市场上销售的、所有通过校正的溶出仪，即测定结果不受仪器误差的影响，样品耐受性应良好。如出现差异，则说明该制剂工艺仍不成熟，仍需改进。 3.6 申报仿制药品时，要能先达到公布出来的四条曲线才可申报！ 这样就设立一个科学的、合理的

19、高技术“门槛”！,医療用医薬品品質情報集的公布 将公布有效成分、制剂类型、制剂规格、参比制剂的生产厂家、溶出试验参数、四条标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准、该原料药的物理化学性质（主要有解离常数pKa、在四种溶出介质中的溶解度以及在各条件下的溶液稳定性等）。,卡马西平片的四条溶出曲线,桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%。,我国药典桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65,尼群地平片的四条溶出曲线,桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温-80），45分钟，限度均为70%,中国药典

20、：二法、转速100转、0.1mol/L盐酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分钟，60%。,法莫替丁片的四条溶出曲线（详细阐述）,“错落有致”与“溶解度”相一致,公布标准批号的意义,茶 碱 缓 释 片,桨板法、50转、在四种介质中,硝 苯 地 平 缓 释 片,美国药剂教科书中经常提到的三维图谱,亦即FDA要求新药研发时的三种不同制剂处方,质量标准中确定哪一个溶出介质？ 出发点： (1)在体内释放、吸收的主要部位的pH值； (2)最能反映工艺变化、偏差的某一介质； (3)最难溶的、即四条曲线中最低的介质,确定参比制剂、明确溶出曲线的意义 只有“一定弧度的”曲线，在人体内才有科学、合理的生物

21、利用度，才能保证具有良好的内在品质！ 仿制药与原创药的溶出度数据比较（通常采用f2相似因子法）； 以及同一厂家不同批号样品间的比较（通常可考虑采用威布尔(Weibull)分布模型，计算出T50、Td、T80、m等溶出参数进行方差分析）； 均应严格遵守相关规定。,不同“弧度”的溶出曲线在人体内有不同的生物利用度,A、B、C既可表示为不同厂家生产的同一产品， 也可表示为同一厂家生产的不同批号产品,企业生产时，如何发现由批间差异？以及该差异所带来的体内生物利用度的不同？ 在某溶出度试验条件下，批间差异明显，反映生产工艺的差异，反映到体内的差异。 着重监控该条件下的溶出曲线，严格控制产品内在品质，制造

22、出品质稳定的产品来！,生物利用度的不同,人体研究,生产批号的不同和 不同厂家生产的不同,在胃肠道溶出的不同,溶出度试验,生物等效性研究,可以反映,体外溶出度试验对体内生物等效性的评价,美国、欧盟 : 只有体内外相关， 溶出度试验才能被应用,日 本: 无论相关与否，溶出度试验均可被采用,体外一致、体内不一定一致！ 但体外不一致时，体内多数情况下是不一致的！ 这种充分非必要条件的意义是非常重要的！,体内外相关性还可以这样来理解,日本在进行仿制药生物等效性试验 研究时选用受试者的规定,所以，严谨的生物等效性研究，应有针对性选用某一类人群（如胃酸缺乏患者）,可能就会体现在： 在某些患者体内生物利用度的

23、不同,体外溶出度在某一条件下的不同,使用该药品的患 者是特定人群吗?,溶 出 度 试 验,是,是,在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?,否,在中性介质条件下 溶出曲线一致吗？,体内研究所采用的一般均为年轻、健康男性，是人体的最佳状态。 只有通过体外溶出度的严格要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！,对溶出度试验严格要求的意义(),越是能具有“较高的、一定的”溶出曲线，在各种人群体内的生物利用度就越高。 要达到这一点，当然对制剂工艺的要求也就越深入；反之，制剂工艺粗制滥造也可符合规定，也就造成了生物利用度低 。,对溶出度试验严格要求的意义(),疗 效 的 优

24、 劣,体内生物利用度的差异,体外溶出曲线的不同,制剂工艺的优劣,关键、核心,该工程的意义和带来的影响 极大地促进了日本制药行业对制剂工艺的全面深入研究 许多企业均以有多少个品种被列入参比制剂、收载于橙皮书而引以为豪， 该项工程的实施对中小企业带来了很大的冲击和触动。 消除了日本药学业内人士对仿制药品质的偏见。,定价原则 参比制剂厂家定价可略高。 自动溶出仪的市场需求非常旺盛。 企业内控标准严格按照四条溶出曲线要求 制剂专业人才供不应求，是企业的“顶梁柱”；也拉动了药用辅料、制药机械设备等行业的发展。,从国家的角度，大力提倡市场应以技术取胜，一方面在鼓励仿制、降低药价、降低国民医疗费用的的同时，

25、又不降低药品品质，从而使广大民众得以受益，获得了高品质的药品，这也自然而然地形成了一个长期的良性循环！另外，随着步入老年化社会，更具有应用价值！,“撬动”了整个日本制药行业和相关产业的全面发展!,对固体制剂溶出度的深入研究和严格要求,犹如“四两拨千斤”,目 前 国 内 现 状,目 前 国 内 现 状 国产药品与进口药品差距何在？ 为何病人服用后会有不同疗效？ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？,第一阶段 研发阶段 与参比制剂的比较现状 (1) 如选用国外制剂作为参比制剂来评价和拟定溶出度试验参数，则势必对制剂研发工艺的技术含量要求很高。所以，为

26、规避这些，目前研制单位往往选用国内某药厂产品作为参比制剂。,(2) 即使选用国外制剂作为参比制剂，但在比较溶出度试验时，一般研发单位也都会选用较为剧烈的溶出参数，这样所得的溶出曲线“当然较为容易一致”了，两者便分不出差异来。 (3) 体外溶出度比较，通常也只比较一种溶出介质，比较四种介质的研发企业几乎没有！发表的文章也极少！ （非那雄胺申报60家，已上市25家）,片面地理解溶出度试验，进入误区！ 单纯考虑溶出度试验，认为是孤立存在的！ 试验条件的确定原则是“溶出度跟着制剂走”，即“片子压好了，一定要找到一个溶出条件把主成分溶出来”。 而非是“制剂跟着溶出度试验走”，即“为能符合一个严格的溶出度

27、试验条件，深入地研究制剂工艺”。,缓、控 释 制 剂 要让它“缓”不难，关键是怎样“缓”！ 选择什么样的溶出度试验参数最能与体内相关？,目前，有些仿制药的研发和学术期刊发表的有关溶出度的文章。(“那格列奈”的例子,已上市15家) 再举“辛伐他汀”的例子，已上市40家） 国家药品标准WS1-(X-066)-2003Z：以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（pH=4.5）-正丙醇(2:1)900ml为溶出介质、桨板法、50转、30分钟限度为80%。 JP和USP : 以含0.5%SDS的0.01mol/L磷酸二氢钠溶液（Ph=7.0）900ml为溶出介质、桨板法、50转、30分钟限度为80%。,形成

28、了“什么人都能压片子、什么人都可灌胶囊”的一种现象！ 导致了目前我国制剂工艺的粗制滥造和低水平重复！（但“低水平重复”没有未来，只能赚小钱） 造成了“国内制剂专业人才无用武之地的尴尬局面”！（相关专业毕业生的调查）,GMP已经结束！ “GMP”很大程度上讲，是对硬件的要求，与“溶出度试验，桨板法是50转能溶出，还是100转能溶出；是在一种介质能溶出？还是在多种介质中均能溶出”，完全是两个概念！ “溶出”是专业知识、专业技术的比拼，是属于纯“软件”范畴的。“GMP”是属于纯“硬件”范畴的！ “后GMP时代”我们做些什么？,第二阶段 生物等效性试验 由于没有强制性要求，参比制剂一般均选用国内某一厂

29、家生产的已上市产品，易于“生物等效”！（肯定能成功！） 受试者均选用健康、体质非常良好的年轻男性，更易于与参比制剂“一致”，没有针对性选取！ 所使用的试验品生产规模？是大批量生产的？还是实验室“手工制作”的？ 现实情况不允许失败！,上 市 了！ 销 售 了！ 几十个厂家生产！ 溶出度试验参数各异。反映出生产工艺的优劣和制剂水平的差异！ 无法客观比较相互品质，只好降价！一降再降！ 片面压缩生产和人力成本（大批量生产），为流通环节腾出“空间”！ 药品招标官员也无从下手，不知“孰优孰劣”！ 大胆地进行“低限投料”！,造 成 的 现 状 ！ 由于制剂工艺勿需深入研究，也能“符合规定”，也能“合法销售”

30、，企业勿需制剂专业人才，粗制滥造！ 理论与实践的“脱节”！ （外国的反例；真正意义的“研发”指什么）,打击了深入研究制剂工艺企业的积极性。 “诞生”的新辅料很少！ 企业通过“GMP”认证所带来的后果：大量仿制、迅速上马、即刻销售！（GMP与溶出度、硬件与软件的关系！）,上药典时或标准转正时 由于是由各个药检所负责起草！ 一般原则：照顾绝大多数企业目前生产的产品合格，拟定出较为宽松的溶出度试验条件来！ 如诺氟沙星胶囊溶解度 “不合格都难”,市场抽查合格率高！ （吃药是吃“生物利用度”，不是吃“含量” ）,目前，国内对溶出度的要求，通常仅设定一个溶出介质、一个时间点的溶出量限度要求。这对于药品内在

31、品质的控制和反映是远远不够的！ 对溶出曲线的一致性要求和深入性要求，充分体现了对制剂工艺要求的“含金量”！,第三阶段 临床现状！ 一些国产药品有效性低，尤其是对老年人和体质虚弱者；而进口药品的品质始终如一。 （还是非那雄胺的例子和医生的建议 ） 国产药的品质，随时间、随批号的变化！ 价格相差极为悬殊，几倍、十几倍，甚至几十倍！,药品为特殊商品，疗效决定一切！ 国内药厂生存空间越发狭小，纷纷转向做“原料药出口”，制剂完全让给了国外药厂，进口量越来越大，销售越来越好！ 出现了销售平稳增长、利润增幅骤降的尴尬局面！ 医生却发表了类似的多篇溶出度研究论文，真正做制剂工艺研究者发表的却极少！,摘自中国药

32、房2003年第14卷第11期 文献：6种尼莫地平片剂的溶出度比较 作者：范金红等 辽宁省人民医院药剂科,如何“客观地”、“有效地”保证如此之多的仿制药品均能具有较高的内在品质，具有与原创药相同的生物等效性，是迫在眉睫需要解决的！ 目前我国制剂生产能力已经过剩，如何使我国制剂也能像原料药那样，走出国门，“消化生产能力”、“赚取外国人的钱”，更是值得我们深思的！,建议采取的措施！ 尽快制订我们国家的药品参比制剂目录，规范仿制药的研发与生产！ 对既有品种重新进行评价，可先从溶出度入手，提高要求，促使制药企业对制剂工艺的重视与提高！ 充分利用“单独定价”的规定，调动一些“有识之士”的企业先做起来，提高

33、企业的积极性、原创性！ 在药品招标的工作中引入该体制。 通过这种科学、合理的技术门槛来规范市场、来优胜劣汰，否则将总是鱼目混杂！,提高技术要求、门槛，预计带来的影响！ 极大地促进制药企业对制剂工艺的深入研究！ 制剂专业相关人才的供不应求！ 药用辅料行业、制药机械设备行业和溶出检测仪行业！ 药品研发公司的整合、企业兼并的市场行为！ 大大增强药品审评、药品流通等各环节、领域的客观操作性，避免了“主观性”！药品检验、监测的角度！ 对于一些无法达到要求的企业带来的影响及深层次的社会问题！会带来阵痛! 但道路正确、光明远大！尽快成为制剂强国、制药强国！,美国FDA的CDER部门，为提高仿制药的内在品质、

34、强化检测的各项规范，也在同样采用溶出度测定的方法进行 ，也是详细规定各品种与原创药在进行溶出度试验比较时的各参数，但还仅是一个介质。其出发点与日本是完全一致的！ 该工作由仿制药办公室的生物等效部来进行，从2004年初开始，每季度更新一次！（by the Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs. ）,寄 语 一些“有识之士”的企业或单位能够率先做起来，率先推动该理念，从而达到一种自下而上、自上而下的一个过程！ 相信水到渠成、瓜熟蒂落的那一天一定能够到来、也一定能够早日到来！,“撬动”整个制药行业和相关产业的全面发展! 使广大人民群众能够使用到品质优良、价廉物美的“好药”!,溶出度的深入研究和严格要求,这一过程，必将“任重而道远”!,愿与大家一起： 共同呼吁业内对体外溶出度的重视！ 从而对制剂工艺的重视与评价！ 为祖国制药行业的发展共勉共励！,