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1、移植背景,移植面临的主要问题： 急性排斥发生率高 慢性排斥无有效治疗手段 移植物半寿期没有提高 带功能肾患者死亡率高 患者的生活质量差 对新型免疫抑制剂的期望：,高效,低毒,骁 悉 CellCept,（化学名：吗替麦考酚酯 Mycophenolate Mofetil）,无肝，肾毒性的新一代基础免疫抑制剂,体现每一例移植的价值,主要内容,药代动力学 高选择性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论,基本成份和化学结构,Resource:Franklin and Cook,1969;Verham et al 1987;Carr et al.,1993,骁悉的活性成份麦考酚酸是多种青霉素的发酵
2、产物， 而非核苷类似物，不会造成染色体断裂等副作用。,O,O,OH,CH3,OCH3,CH3,O,O,N,O,药代动力学,代谢，分布和排泄,吗替麦考酚酯,MMF,MPA,麦考酚酸,MPAG,酚化葡萄糖苷糖,水解,脱脂,葡萄糖醛 酸转移酶,MMF口服后脂键被脂酶水解成为活性成分MPA， 经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下，代谢为无活性的MPAG,Resource: Bullingham R et al.1996,药代动力学,代谢，分布和排泄,骁悉口服生物利用度高达94%，吸收完全，个体差异 小，无须监测血药浓度 肠肝再循环出现两个血药浓度高峰，第一个出现在 口服后2小时，第二次出现在6-12
3、小时 排泄主要通过肾脏，尿中87%以无活性MPAG形式排出， 而MPA1%，肾功能不全患者没有MPA积聚现象，移植 后DGF患者无须调整剂量 肝功能不全患者，MPA的药代动力学特性不受影响,无 须调整剂量,Resource:Lee et al.1990;Sweeney et al.,1972;Lintrup et al 1972,主要内容,药代动力学 高选择性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论,骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期的S 期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴细胞增殖。,高特异性的作用机理,作用位点,CD4,CD4,皮质类固醇激素,供体 HLA,
4、IL-1,IL-2受体,IL-2,IL-2,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-2受体,IL-2受体,克隆增殖,克隆增殖,克隆增殖,抗体生成,补体激活,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,肾 脏,CsA/FK506,CsA/FK506,Zenapax,Zenapax,Zenapax,由 CellCept 阻断,由 CellCept 阻断,抗原提呈细胞,B细胞,B细胞,由 CellCept 阻断,由 CellCept 阻断,CD8,CD8,T辅助细胞 CD4,细胞毒 T 细胞 CD8,B 细胞,T辅助细胞 CD4,骁悉的作用途径,高特异性的作用机理,骁悉 （CellCept )口
5、服后迅速水解为 有免疫抑制活性的麦考酚酸（MPA),ribose-5p+ATP,ribose-5p+ATP,GMP,GMP,de nove,de nove,PRPP,IMP,PRPP,IMP,DNA RNA,DNA RNA,MPA,MPA,IMPDH,IMPDH,PRPP Synthetase,PRPP Synthetase,Guanine,Salvage,HGPRTase,经典合成途径,经典合成途径,补救合成途径,淋巴细胞,其他体细胞,高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而 特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的 T，B淋巴细胞的增殖。 同时，骁悉对于IMPDH II型
6、异构体酶有5倍于I型酶的 亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达 和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此 对活化的淋巴细胞有较高的特异性。,作用机制,高特异性抑制T，B淋巴细胞,Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184,作用机制,MMF的非竞争性结合,竞争性抑制作用：,E,I,S,E=酶 I=抑制物 S=底物,MMF非竞争性的抑制作用：,抑制剂与酶的活性部位结合，高浓度的底物可使抑制减弱,E,I,S,抑制剂与酶的活性部位结合，同时与底物结合，底物的浓度不影响抑制效率,抑制细胞毒T细胞的产生 直接抑制B细胞产生抗体 抑制黏
7、附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。 抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖,Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118,作用机制,特殊作用,抑制淋巴细胞活化抗原CD28，CD154的表达 抑制共刺激分子CD40，80 &86以及MHC&黏附分子在树突状细胞上的表达 诱导活化T细胞凋亡和移植物免疫耐受 抑制 GTP依赖的iNOS，减少NO的产生,Resource:Cohn RG,et al.Transplant1999; Teun Van Gelder et.al
8、. 2000; Mehling et al. 2000;Senda M,et al.1995,作用机制,特殊作用,主要内容,药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 预防急性排斥 治疗难治性排斥 长期存活 慢性移植物失功 低毒性方案 其他实体移植 耐受性 药物经济学 结论,临床疗效-肾移植,卓越的预防急性排斥作用,减少术后6个月内急性排斥发生率50% 显著降低排斥的严重程度 减少一半的使用抗淋巴细胞药物的机会,临床疗效-肾移植,美国和三大洲随机，双盲多中心临床比较MMF与AZA预防急性排斥疗效,美国临床试验,三大洲临床试验,Resource：Sollinger HW 1995；Triconti
9、nental MMF SG 1996,38%,20.1%,19.8%,10.3%,35.5%,19.7%,15.4%,8.8%,30 20 10 0,30 20 10 0,A2A(1-2mg/kg/d) n=166,MMF(2g/d) n=167,Banff 级以上的排斥发生率,A2A(1-2mg/kg/d) n=166,MMF(2g/d) n=173,Banff 级以上的排斥发生率,活检证实急性排斥发生率,抗淋巴细胞药物治疗,活检证实急性排斥发生率,抗淋巴细胞药物治疗,所有患者免疫抑制方案包括和皮质类固醇激素以及抗淋巴细胞药物作诱导治疗,所有患者同时接受CsA和皮质类固醇激素治疗,临床疗效-
10、肾移植,挽救难治性排斥,减少治疗后六个月再次发生排斥机会50% 显著降低治疗后的患者死亡率和移植物丢失,Resource：MMF Study Group。1996,70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0,1 2 3 4 5 6 7(月）,对照组 骁悉组,p=0.0036,治疗失败发生率,对照组：大剂量静滴强的松龙天硫唑嘌呤强的松环孢素 骁悉组：骁悉 强的松龙环孢素 （二组患者均接受过抗淋巴细胞的抗体治疗而未能缓解或复发，或者病理证实为明显的急性细胞排斥，治疗失败发生率包括再发持续性排斥，移植物丢失及患者死亡）,临床疗效-肾移植,急性排斥对移植物长期存活的影响,50,60,7
11、0,80,90,100,Years Posttransplant,0,1,2,3,4,5,排斥(6个月内) 人数,半寿期 (Y),无 21,972 9.9 逆转 18,438 7.5 其它 23,412 7.5,临床疗效-肾移植,MMF提高移植物长期存活,欧洲MMF协作组三年前瞻性研究,MMF 3 g,MMF 2 g,PLACEBO,70,80,90,100,0,6,12,18,24,30,36,7.3%,P=0.0345,注：所有患者接受 CsA和Pred. 治疗,移植物存活率% （排除患者死亡）,Resource：Wiesel M，Carl S 。1998,移植术后时间（月）,临床疗效-肾
12、移植,MMF提高移植物长期存活,美国肾移植科学登记处66774例患者4 年回顾性数据分析,48,42,36,30,24,18,12,6,100,90,80,70,MMF,AZA,% 移植物存活率,p 0.001,75%,83%,Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409,月份,Ojo AO, Meier-Kriesche H, Hanson JA, Leichtman AB, Cierik D, Magee JC, Wolfe RA, Agodoa LY, Kaplan B. Mycophenolate mofetil reduces
13、 late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000; 69(11): 2405-2409.,临床疗效-肾移植,MMF提高移植物长期存活,美国肾移植科学登记处66774例患者4 年回顾性数据分析,排除患者死亡的移植物存活率%,AZA,MMF,P0.0001,90,95,85,80,12,24,36,48,Months,AZA,MMF,90,95,85,80,12,24,36,48,Months,P0.001,患者存活%,86,82,91,89,临床疗效-肾移植,MMF显著提高高危患者的移植
14、物长期存活,DGF 患者使用MMF 和AZA 治疗一年和三年移植物丢失率比较：,Halloran Pil.et al. Transplantation 1997; 63 Jan 15: 39-47 Cho S,Hodge E,Navarro M.Transplantation 1998 Feb-Mar;31:322-323,11%,24%,28%,44%,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,45%,50%,一年,三年,MMF,AZA,P=0.0345,注：所有患者接受CsA和Pred.治疗,移植物丢失率,临床疗效-肾移植,MMF治疗慢性移植物失功长期存活,大鼠动
15、脉移植肾慢性排斥模型证实： 蛋白尿减少 肾小球硬化和动脉损伤减轻 淋巴细胞和巨噬细胞浸润减少 改善了移植物血管病变 改善肾间质纤维化 黏附分子和细胞因子的表达下调,Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118,临床疗效-肾移植,MMF减少27%慢性移植物失功危险性,CAF 累积危险因素曲线(MMF vs. AZA) Cox 危险均衡比例,Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409,Years,1 Serum Creatinine,干预,1,2,3
16、,1.0,0.5,排除 观察,排除 观察,Weir MR et al. Transplant Proc. 1999;31:1286-1287.,临床疗效-肾移植,23例患者CsA减量并使用MMF治疗后患者肾功能明显提高：,治疗慢性移植物肾病,注：排除干预治疗后6个月的观察以排除CsA 减量50%可能带来的利益,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物肾病,n=67 减少 CsA (235 ng/mL132 ng/mL) n=33 减少 FK506 (12.1 ng/mL9.7 ng/mL) n=18 完全撤除 (0) MMF (平均剂量 1.5 g/day) Prednisone (0.1 mg/kg
17、/day or less),Weir MR et al. Kidney International V.59(4) Apr.2001,1567-1573,118位活检证实慢性移植物肾肾病患者：,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物肾病,91.7% CNI 撤除 P =0 .038 51.6% 减少 CsA 59.3% 减少 FK506,72.2% CNI 撤除 P =0 .056 54.4% 减少 CsA 40.0% 减少 FK506,最小平方差的方法,铰合式线性回归法,肾功能明显提高：,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物肾病,减少 CNI 减少 CNI CsA/FK506 撤除 CsA/FK506
18、 撤除 收缩压 143.2 140.0 137.7 139.5 (mm Hg) 舒张压 81.6 84.7 81.1 82.0 (mm Hg) Serum Glucose 137.5 140.0 137.0 117.4* (mg/dL) Serum Cholesterol 210.6 232.4 201.0 194.7* (mg/dL),*P0.05 . Weir MR et al. V.59(4) Apr.2001,1567-1573,治疗前,治疗后,显著提高血压，血糖和血胆固醇：,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物失功,全球多中心随机对照显示MMF具有稳定和提高慢性移植物衰退患者肾功能的作用
19、：,12 months 第二次总结评估,随机,移植6个月以后患者,肾功能慢性衰退患者,A,CellCept 2 g,Steroids,Center Regimen / Cyclosporine-based,10个星期入组， and CsA Withdrawal,第一次总结及统计分析,6 Months - Phase II,B,CellCept 2 g,Steroids,6 Months - Phase III,C sA为基础的方案,Cyclosporine,研究设计,1,1.5,Resource: Christopher R.K.Dudley,M.D. Abstract 194 AST ,Ch
20、icago,2001,MMF(A)N=50,CsA(B) N=43,MMF (A) (n=23) 15 (65%) 8 (35%),CSA (B) (n=21) 4 (19%) 17 (81%),肾功能稳定或提高,肾功能继续衰退,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物失功,两组CsA完全撤除后观察超过6个月患者肾功能变化比较：,（两组差异明显，P0。05）,MMF (A) (n=50) 1 0 2,CSA (B) (n=43) 1 2 0,急性排斥,移植物丢失,患者死亡,临床疗效-肾移植,治疗慢性移植物失功,骁悉的加入可以安全撤除CsA，不增加急性排斥的危险性：,（两组全部患者列入计算）,临床疗效-
21、肾移植,治疗慢性移植物失功,两组肌酐比较：最小平方差方法和95%可信区间：,280 260 240 220 200 180 160,1 5 11 15 19 23 27 31,Base,Weeks,Phase I,Phase II,Creatinine (mol/L),显著提高肾功能,MMF,CSA,临床疗效-肾移植,低毒性方案,药物毒性相关危险因素：,药物肾毒性造成的移植物功能损害是慢排和晚期移植物丢失的独立危险因素 无法控制的高血压影响了移植物的存活 高甘油三脂血症,高胆固醇是慢性排斥的独立危险因素 中度和重度晚发性的神经毒性与移植病人的死亡危险性直接相关,Dimeny E.et.al.C
22、lin Transplant 1993.7:482 Dimeny E.et.al.Eur J Clin Invest.1993.23:572 Luke RG.et.al.Am J Kidney Dis.1985.5:A79,Masssy ZA et al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79 Mueller AR.et alTransplantation 1994.58:155 Opelz G. Transplantation Proc.1997:29:73,Vianello A et.al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79,临床疗效-肾移植,低毒性方案
23、的优势,低毒性免疫抑制方案: 高效 减少了免疫抑制药物引起的毒副反应 有利于: 提高移植物半寿期 减少患者并发症 提高患者长期存活 节约整体治疗费用,临床疗效-肾移植,Tx,MMF+CsA+steroids,CsA+AZA+steroids,CsA + steroids,or,or,12 - 30 months prior to trial entry,3 months Phase I,3 months Phase II,6 months Phase III,Tx,MMF+CsA +steroids,MMF+CsA+steroids,Randomisation,CsA逐步减量并撤除,MMF+s
24、teroids,GROUP B （N=85）,GROUP A （N=85）,入组阶段,低毒性方案,研究设计,Resource: Abramowicz et al. Publish soon,全球多中心临床观察在稳定肾功能患者中撤除CsA使用MMF的益处：,肌酐清除率 (mL/min),Weeks,最小方差法和95%可信区间,Triple Therapy,CsA Taper,Off CsA,p = 0.02,低毒性方案,临床疗效-肾移植,CsA 撤除后肾功能明显提高：,Triple Therapy,CsA Taper,Off CsA,0,4,8,12,16,24,20,52,36,Weeks,P
25、=0.02,总胆固醇（mmol/L),低毒性方案,临床疗效-肾移植,撤除CsA后总胆固醇明显降低：,低毒性方案,临床疗效-肾移植,结论： 在以MMF作为基础免疫抑制剂的稳定肾功能患者中可以成功撤除CsA CsA撤除可以提高移植肾功能和血胆固醇 急性排斥的危险性仅在CsA撤除后有轻微升高,其他低毒性方案,临床疗效-肾移植,作者 方案 结果 Weir MR, et al. CsA 减少 50%, 改善肾功能, Transplantation. 1997;64:1706. MMF代替 AZA 胆固醇和血压 Ducloux D, et al. CsA/AZA 转换到 改善肾功能,高血脂和血压 Tran
26、splantation. 1988;65:1504. MMF/AZA Zanker B, et al. CsA 或 CsA/MMF 肾功能全面好转 Transplantation. 1988;66:44. 转换到 MMF Houde I, et al. CsA/Pred 转换到 肾功能改善 Transplantation. 1998;65 (suppl): MMF/Pred 139(Abstract 243). Griny JM, et al. MMF/CsA,没有激素 撤除激素在MMF/CsA Transplantation . 1997;63:1688 方案下是安全的,作者 方案 结果 d
27、e Sevaux RGL et al. CsA 减少 50%, MMF使CsA移植后 Transplantation. 1998;65(suppl): 使用MMF/Pred 即刻成功减量 183(Abstract 418) Schrama YC.et al. CsA/Pred转换到 改善肾功能, 血压,多毛症 Transplantation. 1988;65(suppl): MMF/Pred 齿龈增生 184(Abstract 421) Van Gelder T et al. CsA 或 CsA/MMF 肾功能全面好转 Transplantation. 1988;66:44. 转换到 MMF,
28、其他低毒性方案,临床疗效-肾移植,临床疗效-肝移植,肝移植,国际多中心随机双盲肝移植临床对照：MMF vs. AZA,38.1%,47.7%,41.38%,29.59%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,AZA,MMF,AZA,MMF,所有患者 HCV +,P0.02,P0.04,N=287,N=278,注：所有患者接受CsA和Pred.治疗,Resource:Wiesner et al.Transplantation V.71,508-515,Feb.27,2001,N=87,N=85,Rejection Graftloss,存活率 (%),移植后月份,肝移植,MMF显著提高HC
29、V阳性患者一年移植物存活率,临床疗效-肝移植,91% 84%,100 90 80 70,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,AZA N = 87 MMF N = 85,临床疗效-其他实体移植,肝移植,其他发现：,MMF 显著减少HCV 阳性患者HCV 病毒复发 MMF减少由于感染引起的患者死亡,心脏移植,70%,80%,90%,100%,0,12,24,36,ONTHS POST TRANSPLANT,Weighted pair wise diff 95% CI,6.548 (1.120 - 11.975),289,289,256,271,240,262,255,236,
30、AZA,81.6%,MMF,88.1%,术后3年内患者死亡/再移植发生率,Resource:Kobashigawa J et al.Transplantation 1998 Aug.27;66:507-515,临床疗效-其他实体移植,存活率,心脏移植,与AZA治疗相比： 6个月内显著减少急性排斥发生率和患者死亡及再移植 发生率（P=0.045） 显著提高1年和3年的患者存活率 降低心血管并发症死亡率 减少患者移植物冠状动脉性疾病发生率,临床疗效-其他实体移植,主要内容,药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论,耐受性,无肝肾毒性 不引起高血压，高血脂，糖尿病及骨质疏松
31、等 无神经毒性 在3个大型随机，双盲，多中心临床超过900例患者使用发现：,优良的确安全性,MMF 治疗组的副作用发生率仅是AZA治疗组的1/3,Resource:European MMF Study.Lancet1995; Sollinger HW.Transplantation 1995 ; Tricontinental MMRTSG.Transplantation1996,主要副作用,腹泻 白细胞减少 CMV病毒血症 呕吐及某项感染的发生率增加,耐受性,药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论,主要内容,药物经济学,药物经济学价值,减少由于排斥引起的检查，治疗和
32、住院费用 减少使用昂贵的抗淋巴细胞抗体治疗排斥的机会 避免了过早移植物丢失导致的重新透析和第二次 肾移植的费用 骁悉的应用可以减少和撤除CsA和皮质类固醇激素， 减少了药物毒性引起的额外费用,药物经济学价值,临床证实了骁悉可以节约费用,研究概况,指标和观察期,结论,瑞士一项比较MMF与AZA治疗排斥所需费用,术后六个月内排斥而接受治疗和住院的费用,MMF病人的费用只占AZA的八分之一,美国多中心双盲临床499例患者比较MMF(2g/d) 与AZA(1-2mg/kg/d)在疗效和医护需求上的差异和人均费用,MMF疗效优于AZA，总费用低于AZA，MMF治疗患者人均节约1315美元,Resourc
33、e:Wuthrich RP.et al.Nephrol Dial Transplant 1999 Feb;14:394-9 ; Sullivan SD,et al.J Am Soc Nephrol 1997 Oct;8;1592-8,术后一年，排斥， 移植物丢失，透析， 感染及免疫抑制剂 费用,药物经济学,药物经济学价值,环孢素肾毒性在移植后引起的确高额费用,研究概况,结果,心脏移植患者每年由于环孢素肾毒性引起的肾功能衰竭产生的费用,术后5年内平均 US$6700. 术后8年涨到US$14200,如要透析，每年费用超过US$50000,82年7月-86年6月中203例尸体肾移植患者CsA使用与
34、药费关系,CsA使用与较高的费用有密切关系（US$3385vs. US$375)长期使用佷难从中得到额外利益,Resource:Angelo M.de et al. J AM. Kidney Dis.V.35.No.2 (Feb)2000:pp333-346,耐受性,药代动力学 高特异性的作用机理 临床疗效 耐受性 药物经济学 结论,主要内容,包装和用法：,包装：,250mg x 40 胶囊 500mg x 20 片剂,用法：,术后72小时以内开始空腹口服 肾移植：0.75-1g 2次/日 肝移植：1-1.5g 2次/日 心脏移植：1-1.5g 2次/日,结论,无肝肾毒性的新一代 基础免疫抑制剂,显著减少术后短期内的急性排斥反应和降低排斥反应的 严重程度 有效稳定和逆转慢性移植物失功，提高移植物长期存活 高效低毒的特点使低毒性长期免疫抑制方案成为可能， 有利于移植物和患者的长期顺应性 节约了患者的整体治疗费用,新一代的长期维持免疫抑制方案的基础用药,