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1、非抗心律失常药物的抗心律失常作用,杨向军 苏州大学附属第一医院 2011年9月16日 上海,什么叫非抗心律失常药物的抗心律失常作用？,抗心律失常药物（经典）,I类： 钠通道阻滞剂 II类： 受体阻滞剂 IIIl类：钾通道阻滞剂 IV类： 钙通道阻滞剂,窦性心动过缓,窦性心动过速,怎么会提出该话题？,6,心律失常抑制试验（CAST）,目的：观察抑制陈旧性心肌梗死患者的心律失常是否降低死亡率 2371例进入开盲筛选阶段，心律失常得到抑制的1913例患者进行随机双盲安慰剂对照试验 随访：平均9.7个月 心律失常死亡： 氟卡胺、英卡胺：4.5% 安慰剂：1.2% 总死亡率： 氟卡胺、英卡胺：7.7%
2、安慰剂：3.0%,AFFIRM 试验,目的：在房颤病人中比较维持窦律或控制心室率的疗效，主要是总死亡率的比较 病人：4060例房颤病人，65岁以上，12周内至少有一次房颤发作，至少具备一项卒中的危险因素，可耐受抗凝治疗 随机：分为二组，一组用抗心律失常药维持窦律，另一组抗凝加控制心室率 随访：平均3.5年,AFFIRM 试验结果,总死亡率二组无统计学差异：室率控制组306人，维持窦律组356人（p=0.058） 死亡、卒中、大出血和心脏骤停联合终点无差异 卒中在维持窦律组更多一些,AFFIRM试验的用药情况,10,基础理论,50,0,-50,-100,0 100 200 300 400 500
3、,(1),(2),(3),(4),阈值,阈值,VNa+,VK+,时间(ms),Na+,K+,K+,K+,K+,Na+,Ca+,Na+,Cl-,Ca+,Na+,Na+,K+,钠泵,4,0,1,2,3,4,外 膜 内,穿膜电位 (mv),心脏细胞动作 电位及其与离 子活动的关系,11,自律性增高,12,单向传导阻滞,蒲氏纤维,心室肌,B,A,室性早搏的反复机制,缓慢传导,13,心律失常发生的机制,迟后除极与触发活动,14,抗心律失常药物分类 Williams,类别 作用通道 APD或 常用代表药物 和受体 QT间期 Ia 阻滞Ina+ 延长+ 奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因酰胺 Ib 阻滞Ina 缩短+
4、 利多卡因、苯妥英钠、美西律、妥卡尼 Ic 阻滞Ina+ 不变 氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪* II 阻滞1 不变 阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔 阻滞1 2 不变 纳多洛尔、普柰洛尔、索他洛尔 III 阻滞IKr 延长+ 多非利特、索他洛尔 阻滞IKrIto 延长+ 替地沙米 阻滞Ikr激活Ina-S 延长+ 伊布里特 阻滞IKrIKs 延长+ 胺碘酮、azimilide 阻滞IK交感末梢 排空去甲肾 延长+ 溴苄胺 IV 阻滞I ca-L 不变 维拉帕米、地尔硫卓 其他 开放IK 缩短+ 腺苷 阻滞M2 缩短+ 阿托品 阻滞Na/K泵 缩短+ 地高辛,15,抗心律失常药物的副作用,致心律失常作
5、用 抗心律失常药物是通过改变心肌细胞膜上离子通道的特性而发挥其抗心律失常作用的 这种作用在改变病态心肌的离子通道活性同时对正常心肌的离子通道也有影响，它无法区分正常心肌与病态心肌，因此是一种破坏性的治标手段 使正常心肌向病态心肌“看齐”（器质性心脏病） 所有抗心律失常药物都有致心律失常的可能 负性肌力作用（抑制心肌收缩力）,16,平津战役（1948年12月-1949年1月） -抗心律失常药物治疗的策略,东北野战军和华北军区第二、第三兵团100万人 vs 傅作义集团个师，属蒋介石系统的有个师共55万人,17,心律失常的治疗策略,心律失常的治疗如同打仗一样，要确定战略（是否要治疗）战术（如何治疗）
6、 在战略上，对威胁生命的心律失常要不惜一切代价（疗效第一，副作用第二），对只是影响生活质量的心律失常要权衡利弊（副作用第一，疗效第二） 在战术上，要把是否延长患者的寿命放在第一位，而把心律失常是否消失放在第二位（CAST试验）,ARB减少AF的发作 胺碘酮 vs安搏维(150mg)+胺碘酮,二个月维持窦律: 63 vs 85 254天 (60-710天)维持窦律: 56 vs 80,Madrid AH et al: Circulation 2002: 106: 331-36,Irbesartan significantly increased probability of maintainin
7、g sinus rhythm,0,20,40,60,80,100,% probability of maintaining sinus rhythm,Irbesartan + amiodarone,Madrid A et al. Circulation 2002;106:331-6.,p = 0.008 vs. amiodarone,Amiodarone,85%,63%,159 patients with persistent atrial fibrillation were randomized to either amiodarone or amiodarone + irbesartan.
8、 Results are taken at 2-month follow-up visit.,Madrid AH et al: Circulation 2002: 106: 331-36,RAS抑制剂的抗心律失常作用 (一年内AF复发率 ),胺碘酮 vs ARB(Losertan)+胺碘酮 41 vs 19(p=0.006) 胺碘酮 vs ACEI(Perindopril)+胺碘酮 41 vs 24(p=0.04) Eur. Heart J. 2006; 27:1841-1846,房颤与心房电重构、结构重构的关系,房颤 电重构 结构重构,心房结构重构,大体上心房体积增大，房壁变薄 光镜下，心房
9、肌细胞排列紊乱、肥大、变性、溶解，心房肌纤维化，心房肌细胞减少，细胞间连接组织（包括成纤维细胞、胶原、基质和脂肪细胞）增加 电镜下，肌小节断裂，肌浆网排列紊乱，线粒体肿胀等,心房频率对钾通道蛋白的影响,房颤导致肌溶解,房颤与RAS,心房肌局部存在RAS 血管紧张素转化酶表达明显增高 心房间质纤维增生 诱导I、III型胶原mRNA的表达从而使I、型胶原合成增加 降低胶原酶的活性,使细胞胶原降解减少 Ang II通过ERK途径激活引起成纤维细胞的增殖和细胞外基质的累积,心房快速起搏导致线粒体肿胀,verapamil,pacing,房颤导致肌溶解,心房肌纤维化、细胞凋亡,Losartan 减少心肌梗
10、死后心律失常,Cont, control; L30, losartan at 30 mgkg1day1; L3, losartan at 3 mgkg1day1.,Losartan 逆转心肌梗死后左室重构,非抗心律失常药物的抗心律失常作用机制,电重构 离子通道改变 结构重构 钙超载 RAS激活 心肌缺血、凋亡 细胞反分化 心肌张力改变,心肾性疾病 强心利尿,血流动力学异常 血扩剂或正性肌力药 减轻室壁张力,神经内分泌异常 ACEI,B, 醛固酮拮抗剂,1940s 1960s 1970s 1990s - 2000,Pepper, Arch Intern Med 1999.,心力衰竭治疗观念的演变,心律失常治疗观念的演变？,谢 谢！,