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1、糖 尿 病 肾 病,糖尿病肾病(DN)指肾小球硬化症，以微血管损害为主的肾小球病变。 糖尿病肾病的严重性 1.DN患病率高 在美国和欧洲，DM是ESRD最常见的单一原因。 DM的患病率不断增加 DM患者寿命延长 美国DN发病率在过去10年增加了150%，新的ESRD病人中，DN占40%。 2.DN治疗费用高 1997年DN伴ESRD的费用超过1.56亿美元，DN透析费用，人均约51000美元，比非DN高12000美元。,DN患病率和发病率,DN的自然病程(1),未作特殊干预治疗的1型DM 1、微量白蛋白：80% 2、微量白蛋白临床蛋白尿(临床DN)：1020%(1015年) 临床DN：GFR(
2、220ml/分/年) 3、临床DNESRD 50%(10年内) 75%(15年内),DN的自然病程(2),2型DM 1. 诊断时微量白蛋白和临床DN较高 实际病程已有多年 白蛋白尿的原因不单一(非DM性) 2. 无特殊干预治疗 微白蛋白尿临床DN 20%40%(20年内) 20%ESRD 3. 老年2型DM患CHD多 CHD治疗改进寿命延长ESRD,DN的病因与发病机理(1),(一) 遗传因素：遗传因素是DN的危险因素 近50%的I型DM病人发病1525年以后出现临床DN，仍有50%60%的病人不出现DN。 DN有家族性聚集现象：DN病人的DM同胞肾病发生率是无DN的DM同胞的5倍。,遗传标志
3、,(1) 红细胞内钠-锂逆转动活性在有蛋白尿的病人中升高； (2) 血管转换酶基因中DNA序列差异可影响其易感性； (3) DN的基因研究 1) 白介素6(IL-6)活动区多态性与2型DN的危险性相关。 2) 结合珠蛋白基因多态性与DN有关联性等位基因是主要危险因素。 3) 血管内皮生长因子(VEGF)基因多态性与DN有关，VEGF基因突变与微血管病变关联。,4) 纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂(PAI-1)，基因启动区常见4G/5G多态性是DN的危险因素。 5) 肾脏内的肾素血管紧张素系统(RAS)对DN发生起决定作用。血管紧张素降介过程中的脯氨酰内肽酶基因多态性与肾病有关联，A等位基因也是D
4、N的危险因子。,(二) 代谢与血液动力的影响,引起高滤过因素 (1) 血糖升高； (2) 胰高糖素和GH水平升高； (3) 蛋白质的摄入过多； (4) 山梨醇产生过多； (5) 儿茶酚胺和PGE产生和血管反应性异常； (6) 心钠素可促使GFR增高； (7) 内皮松弛因子，一氧化氮，能导致实验性DM动物肾血管扩张。 (8) 缓激肽升高,(三) 肾小球滤过屏障功能改变,肾小球基底膜(GBM)对蛋白滤过功能选择性下降 GBM综合效应可视为具有55.5nm(5055A)微滤孔的负电荷屏障既有分子大小选择性，又有电荷极性选择性。 (1) DM时硫酸肝素和唾液的减少电荷屏障受损； (2) 晚期患者非酶糖
5、化的增加 (3) 血糖控制不佳，导致肾小球毛细血管静水压力梯度升高。,(四) 蛋白质的非酶糖化,蛋白质中的氨基可与葡萄糖分子中的醛基结合形成醛亚胺酮胺AEGS，使： 1、分子间孔隙增大，硫酸乙酰肝素合成减少基底膜增生。 2、基质蛋白糖化后可与血管外可溶性蛋白如LDL对IgG，IgM等结合，糖化LDL清除障碍动脉粥样硬化。 3、基质AGEs积累损害舒血管因子的正常功能。 AGEs能清除NO。NO减少，致血管收缩，细胞增生。 以上结果均表明AGEs影响肾小球基质的功能，肾小球基底膜增厚，血管壁细胞增生，造成血管腔狭窄、堵塞。此外，基底膜纤维粘连蛋白糖基化，使胶原纤维间的正常联合减少，造成肾小球滤过
6、孔径变大。,(五) 多元醇通路活性增加与肌醇代谢紊乱 (1) 细胞肿胀破裂损害细胞结构和功能 (2) 干扰肌醇代谢：山梨醇损害细胞膜 结果： 细胞内肌醇 细胞结构和功能改变 细胞膜磷酸肌醇合成 (Na+-K+-ATP酶活性),葡萄糖,山梨醇,果糖,醛糖还原酶,山梨醇脱氢酶,肌醇丢失,葡萄萄糖与肌醇竞争抑制细胞对肌醇摄取,(六) 高血压对DN的影响,DN与高血压可同时存在，互为因果，形成恶性循环 1型DM早期血压多正常，当合并微血管病变发生DN后血压方升高为肾性高血压。 2型DM合并DN也会出现肾性高血压，但大多属原发性高血压。 糖尿病合并高血压的因素： 胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肥胖、脂代谢异
7、常、环境因素。,(1) 胰岛素通过自身的生长刺激作用和刺激其它生长因子如IGF使动脉平滑肌细胞增生，脂质合成。 (2) 高胰岛素血症增加远曲小管对水、钠吸收 (3) 胰岛素兴奋交感神经系统，使儿茶酚胺反应增加心排血量增加及周围血管收缩高血压 (4) 高胰岛素能调节细胞转运，使细胞内Ca+增加小动脉平滑肌对加压物质反应增加。 (5) 高胰岛素促进肝脏合成VLDL，脂蛋白脂酶活性VLDL清除降低动脉硬化,(七) 激素和细胞因子 1. 转化生长因子(TGF-)：是肾硬化的主要参入者，TGF-能调节细胞肥大，胞外基质成分的形成。TGF-1 mRNA在DN病人肾小球中表达增加，而且与高血糖程度及硬化指数
8、密切相关。,2. 蛋白激酶C (PKC) PKC广泛存在于人体组织细胞中，可使细胞内多种蛋白质磷酸化，调控细胞内一系列生理生化过程。PKC激活见诸于DM并发症的许多过程，包括血管通透性、血流、生长因子和基膜合成。PKC激活后 抑制NO合成酶活性，使NO 活化血小板血小板聚集血栓形成 cGMP生成微血管动力改变 增加PAI-1含量及活性纤溶血粘度。 使细胞因子生长因子基底膜增厚，通透性增加。 DN中存在不同类亚型PKC的激活。,3. 血管紧张素：肾小球内Ang产生增加，可导致相对的出球小动脉的收缩。Ang既是肾生长因子，也是促纤维化因子，刺激基质产生。 4. 内皮素-1：内皮素刺激机制是通过An
9、g的作用及TGF-活性的增加。,(八) 其它介导因子 1. NO能使肾小球前血管张力下降，导致超滤过，在DM大鼠尿中NO的代谢产物增加。 2. 胰岛素样生长因子(IGF-1)：在DM性肾脏肥大中起作用。 3. 生长激素：过度表达GH的转基因小鼠有类似DN的肾小球肥大和肾小球硬化。 4. 白介素：肾活检提示白介素在DN中发挥作用。 5. 高糖和糖尿病状态增加氧化产物和减少自由基清除。,糖化终末产物,肾小球高滤过肥厚,氧化应激,糖尿病肾病,PKC,多元醇通路活性,TGF-,Ang-,GH/IGF- NO白介素,高血压、高血脂、吸烟,遗 传,糖尿病肾病的发病机制,高血糖,糖尿病肾病分期(根据UAE)
10、,糖尿病肾病不同阶段的主要特点,糖尿病肾病的治疗,糖尿病肾病的降糖治疗 DCCT研究结果,强化治疗组糖尿病肾病危险度下降(DCCT),一、研究对象：1型DM，1441例 年龄1339岁 一级预防组：DM5年（n=726人）DR（）UAE40mg/24h尿 二级预防组：DM15年（n=715人）DR轻中，UAE300mg/24h尿,UKPDS结果，控制血糖,以上资料表明 1、良好血糖控制能有效的预防DN的发生和发展 2、DM治疗需要强化控制血糖。,糖尿病肾病的降压治疗,UKPDS:控制血压的结果 严格控制血压组 144/82 一般控制血压组154/87 严格控制血压对微血管益处,ACEI 治疗D
11、N 降压机制 阻断Ang转化Ang 解除AT的后效应：Ald钠潴留儿茶酚胺血管舒张 缓激肽降解被阻断：NO和舒血管性前列腺素合成增加,ACEI在DM患者使用的优点 减少UAE、防止或延缓DN的发生或发展 增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢 阻止肾内AT生成，扩张出球小动脉，降低小球内压 抑制AT，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如TGF- 抑制肾小球基底膜增厚，防止负电荷丢失，减低通透性，减少UAE 不影响性功能和自主神经功能,ACEI治疗DN 许多研究显示ACEI能降低UAE，且疗效不依赖于血压改变 大量研究对象：是型DM，伴MAU和正常血压，部分伴高血压 研究药物：长托普利、赖诺普
12、利、依那普利、培垛普利、雷米普利 随访：18年 结果：MAU临床肾病的危险性平均下降62% 大多证明UAE明显下降 部分MAU正常UAE，比对照组高3倍。,ACEI对2型DN的研究 研究时间：13年或47年 研究对象：MAU伴正常血压或高血压 药物：依那普利、赖诺普利、西拉普利 主要结果：1. ACEI延缓MAU临床DN 2. 减缓GFR下降速度 3. UAE稳定或降低,血管紧张素在器官损害中的中心作用,脑： 卒中,血管,动脉粥样硬化,血管收缩,血管增厚,内皮功能紊乱,左心室肥大,纤维化、重塑,细胞凋亡,心脏,肾小球滤过率,蛋白尿,醛固酮释放,肾小球硬化,AAT,肾脏,高血压,心衰,心梗,肾衰
13、,死亡,肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),目前已有多个试验证明ACEI和ARB类抗高血压药物可以降低糖尿病肾病发生率和死亡率。2001年在美国高血压学会年会上报告的4个ARB对DN的临床研究显示ARB（MARVAL、IRMA-2、IDNT、RENNAAL）在降低心血管终点率的同时，还能降低ERSD终点率，最终阻断肾脏事件链。其中MARVAL研究具有特别意义。,MARVAL研究（缬沙坦减少微量白蛋白尿研究）,332例患者入选 代文组（169例）80mg/d完成试验（146例） 氨氯地平组（163例）5mg/d完成试验（145例）,研究主要结果,1、两组降压疗效相同，而代文比氨氯地平更显著降
14、低白蛋白排泄率（AER）。代文组经24周治疗，AER降低44%，而氨氯地平组降低8%。 2、代文组比氨氯地平组有更多患者恢复至正常白蛋白尿水平。代文组降至正常白蛋白尿水平为29.9%，氨氯地平组为14.5%。 3、高血压亚组和正常血压组，代文对UAER的降低幅度均明显大于氨氯地平组。,MARVAL研究的临床意义,MARVAL是第一个评价作用于RAS系统药物具有真正独立于降压的肾保护作用研究。 1、代文的对照药物是氨氯地平，两者降压作用相当，而代文表现出很好的肾脏保护作用，对高血压和正常血压亚组患者都有肾保护作用，说明肾保护作用是独立于或者超越降压。 2、既往对ACEI和其它ARB的有关研究，多
15、采用与安慰剂对照，而且也未设正常血压亚组，因此无法判断ARB肾保护作用是否独立于降压作用。,RENAAL Study 对象：2型DM 1513例，随访34年 分组：常规降压组+氯沙坦 常规降压组 比较 结果： UAE排泄率 35% p0.001 发生终未期DN危险性降低 25% p=0.002,ACEI和ARB联合治疗DN的临床试验,2型DM降压药物选择,DM和DN高血压患者降压药物选用原则 1、各种降压药物均可选用，但需考虑利弊，选择那些对血糖血脂及慢性并发症负面影响较小的药物。首选ACEI、AIIRA和非双氢吡啶类CCB，需要时加小量利尿剂、 阻滞剂或 阻滞剂 2、提倡一天一次的长效制剂，
16、优点是：患者易于接受，降压作用平稳持久，能避免短效药物因漏服或夜间出现突发性血压升高导致心血管性猝死的危险。 3、药物剂量应从小剂量开始，以减少不良反应，如患者对单一药物有较好反应，为达到目标血压，在病人耐受情况下增加剂量；如仍达不到理想血压则提倡联合用药，加用药物从小剂量开始。,几条要点： 1、DBP55者(有或无高血压)伴心血管危险因素者(如心血管病史，血脂异常、MAU、吸烟)，用ACEI可减少心血管事件的危险性 6、近期有心梗，加阻滞剂，降低死亡率 7、老年人降压要缓慢 8、如用3种药血压仍未达标，或伴严重肾病，专科会诊,蛋白摄入限制 1型DM临床DN研究显示，限制蛋白质0.60.8g/
17、kg/天和磷(5001000mg/天)能延缓GFR下降速度，降低血压稳定肾功能。,饮食治疗对DN的影响 35例DN的基线值,戒烟 吸烟是心血管疾病的因素，也是2型DN的独立危险因素，加速肾功能恶化，单一戒烟就可使肾病进展的危险性下降36%。 降脂治疗 一组回顾分析(13项研究，253例DM)显示他汀类能降低尿蛋白，保护GFR。 临床和试验研究均已证实，血脂异常和DN病程发展有着密切关系。对多种肾脏疾病动物模型研究显示，给予降脂药干预治疗能够明显改善肾脏结构和功能。其中在对他汀类药物肾脏保护作用的研究发现，这类药物的保护作用除了降低血脂带来的间接益处外，还可抑制系膜细胞增殖，下调转化生长因子1表达，从而减小细胞外基质蛋白沉积。,谢谢!,