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1、严重药品不良反应 病例分析,江苏省药品不良反应监测中心 2004年12月,严重药品不良反应定义：,严重药品不良反应，是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应： 1.引起死亡 2.致癌、致畸、致出生缺陷 3.对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残； 4.对器官功能产生永久损伤； 5.导致住院或住院时间延长,严重药品不良反应报告时限要求：,药品不良反应报告和监测管理办法第三章第十三条规定基层用户： “其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告”,第十九条规定：,省ADR监测中心： “对新的或严重的不良反应应当进行核实，并于接到报告之日起3日内报告”,药品管理法
2、第七十一条规定：,“对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施”,江苏省ADR中心严重ADR病例报告处理程序：,1.收到ADR病例（在线、书面、投述等）后，立即展开调查； 2.与报告单位或所在市ADR监测中心联系，核实了解详细情况（严重ADR病例调查提纲见后） 3.对病例进行初步评价后，在线报告国家ADR中心 4.对于死亡病例将调查情况汇总后，正式成文报国家ADR中心和江苏省食品药品监督管理局。 5.中心不定期对发生的严重ADR病例邀请专家展开讨论,总体情况,2004年上半年省中心共收到ADR病例报告2656例
3、。 2004年上半年省中心共收到严重ADR病例报告38例，其中死亡10例，有后遗症4例。,病例总体概况（1）,病例总体概况（2）,ADR关联性评价标准,国家ADR中心6级标准 1.肯定：单一用药又有重复用药，用药与反应发生因果关系密切并有文献资料佐证。 2.很可能：无重复用药但相关性明显，既往已有较多病例报告。 3.可能：与很可能条件相同，但原患疾病与合并用药也可造成与反应表现相同的结果。 4.不太可能：与用药相关性不密切或不能用药物来解释，原患疾病发展同样可有类似临床表现。 5.未评价：报表内容填写不全，等待补充后再评价或因果关系难以定论。 6.无法评价：报表缺项太多。,病例1：基本信息,患
4、者，男，57岁。患者于1月9日11：00因肺炎到医院就诊，医嘱静滴哌拉西林/他唑巴坦 4.5g，输液结束后即全身发抖，气喘加重，口唇及指端发绀。双肺中小水泡音。13：30出现血红蛋白尿（酱油样尿），考虑全身溶血。予以甲强龙240mg分3次静推，非那根25mg肌注，吸氧，无创伤通气机治疗，患者既往有乙肝病史，入院时肝功能不正常，溶血反应后，肝功能进一步恶化，于1月23日全身衰竭死亡,病例1：相关资料,省ADR数据库：心悸，恶心，呕吐，寒战，腹痛，咳嗽，癫痫大发作，发热，荨麻疹，脉管炎 国内文献报道： 皮疹，瘙痒，恶心。呕吐，腹泻，过敏样反应，静脉炎，水肿，头晕，头痛，便秘，失眠，消化不良，高血压
5、，鼻炎，发热，呼吸困难，过敏性休克，白细胞减少，双腿疼痛，肋间肌痉挛,病例1：评价结果,专家意见：可能因过敏反应致溶血性贫血致死 省中心： 待评价 国家中心：待评价,病例2：基本信息,患者，男，55岁。患者既往有肝硬化病史十余年，长期服用肝脏用药，2003年下半年肝硬化复发，到医院就诊，给予白蛋白静滴。2004年1月2日，家属从药品广告中得知抗癌平丸，在某药房自行购买该药12盒，每盒18瓶（克），每日3次，每次1瓶（克），服用不到一盒，出现呕吐、腹胀、全身发汗、血尿，到药店咨询坐堂医生，建议继续服用。1月8日患者症状加重，于当天夜里到医院就诊，患者抢救无效死亡（未用药品）。该批次药品经检定符合
6、卫生部药品标准中药成方制剂第二十册规定。,病例2相关资料,抗癌平丸组方：珍珠菜、半枝莲、白花蛇舌草、蛇莓、藤梨根、蟾蜍、香茶菜、肿节风、兰上草、石上柏。 功能主治：清热解毒、散瘀止痛。用于热毒瘀血壅滞肠胃而致的胃癌、食道癌、贲门癌、直肠癌等消化系统肿瘤。 注意事项：初服时可由少到多，逐步增加，如胃部有发胀感，可酌情减少；服药期间忌食霉菌类食物。 用法用量：口服：一次0.5-1克，一日3次，饭后半小时服，或遵医嘱。,病例2：评价结果,专家意见：不太可能，不能用药物来评价 省中心： 可能无关 国家中心：无法评价,病例3：基本信息,患者，男，65岁。患者2002年10月在医院经骨髓穿刺诊断为MDS(
7、RAEB-T)(骨髓增生不良)，但拒绝正规治疗。2003年7月出现纳差、乏力、苍白。骨髓穿刺示：MDS-RAEB急非淋变。2003年9月开始化疗HA方案3次，2004年3月6日第4次化疗方案为：阿克拉霉素20mg,d1-14,1次/2天；米托蒽醌 5mg d15-20。同时使用反应停，维甲酸A，环孢素A,干扰素，白介素-2等。期间出现发热、咳嗽、咽痛，给予先锋6号，菌必治，甲硝唑，洛美沙星治疗后无效。,病例3：基本信息,2004年3月24日体温39度，给予泰能，凯复定治疗5天无效。加用氟康唑，但病情持续恶化，4月3日出现中毒性肠麻痹。4月4日血培养示肺炎克雷白菌，根据药敏而且青霉素皮试阴性，4
8、月5日用哌拉西林/他唑巴坦 4.5g ，11时出现神志不清，呼吸浅快，30次/分，点头样呼吸，血压70/40mmHg。患者血小板极低合并败血症，考虑并发颅内弥漫性出血。给予立止血、地塞米松、多巴胺、洛贝林等抢救治疗。11点19分抢救无效死亡。,病例3：相关资料,省ADR数据库：心悸，恶心，呕吐，寒战，腹痛，咳嗽，癫痫大发作，发热，荨麻疹，脉管炎 国内文献报道： 皮疹，瘙痒，恶心。呕吐，腹泻，过敏样反应，静脉炎，水肿，头晕，头痛，便秘，失眠，消化不良，高血压，鼻炎，发热，呼吸困难，过敏性休克，白细胞减少，双腿疼痛，肋间肌痉挛,病例3：评价结果,专家意见：与严重感染有关；是化疗药引 起的骨髓抑制，
9、不能用药物来评价 省中心： 无法评价 国家中心：无法评价,病例4：基本信息,患者，女，4个月。患儿为一低体重早产儿于2004年1月8日到医院就诊，入院诊断为早产极低出生体重儿，寒冷损伤综合症。入院第15天出现咳嗽，气促，呼吸三凹症，胸腹部X片显示：新生儿肺炎，坏死性小肠结肠炎，先后给予青霉素，力百汀，苯唑青霉素，氨曲南，头孢唑林，罗氏芬，红霉素，特美汀等药后，病情无好转。入院第23天，出现四肢抽动，呼吸不规则，一度呼吸暂停，考虑为重症感染合并败血症，化脓性脑膜炎。,病例4：基本信息,细菌培养示潘氏试验弱阳性，怀疑“耐甲氧西林葡萄球菌感染”，给予万古霉素24mg 静滴，一日一次。治疗5天后病情好
10、转，体温正常一周后予以出院。出院后18天出现无尿，入院诊断为“急性肾功能衰竭、急性肠道感染？”血生化检查示：BUN 18.7mmol/l,Cr258umol/l,K+6.2mmol/l,Na+123.4mmol/l,CL-80.7mmol/l,双侧B超显示：右侧肾增大伴肾盂分离，左侧轻度分离，予以补液，多巴胺，利尿剂，纠酸等治疗，一直无尿。患儿家属因经济原因放弃治疗，12天后因肾功能衰竭死亡。,病例4：相关资料,省ADR数据库：瘙痒，头痛，皮疹，潮红，听力损伤，高热，过敏样反应，荨麻疹，过敏性紫癜 国内文献报道： 心脏骤停，红人综合征，发热，白细胞减少，荨麻疹，皮疹,病例4：评价结果,专家意见
11、：很可能，与用药的关系密切 省中心： 可能有关 国家中心：待评价,病例5：基本信息,患者，男，82岁。患者自1999年7月19日因前列腺增生在厂医务室就诊，予以盐酸酚苄明口服，5mg，一日一次，一直服用至2004年3月3日。2002年患者出现便秘，粪便带血，2002年3月6日经医院诊断为乙状结肠癌（病理），3月15日手术。2004年4月再次因前列腺增生在医院就诊，医生建议其不用盐酸酚苄明，改用可派（盐酸特拉唑嗪胶囊）。 该药说明书中注意事项中说明：动物实验证明，长期口服可引起胃肠道癌,病例5：相关资料,省ADR数据库：头痛，头晕 国内文献报道： 血尿，头晕，恶心，心慌，乏力，阴茎搏起异常，诱发
12、老年冠心病,病例5：评价结果,专家意见：不太可能 省中心： 可能无关 国家中心：可能,病例6：基本信息,患者，女，60岁。患者因患右乳腺癌于2003年12月份在医院行右乳腺癌根治术。2004年2月2日再次入住该院化疗，方案为5-FU（1g/次/日），表阿霉素（90mg/次/日），同奥（亚叶酸钙）（0.2g/次/日），化疗前肝、肾、心功能均未见异常。2月4日开始化疗，未见不良反应，2月6日出现恶心，胸闷，给予肌注10mg胃复安，胸闷加剧，下午17：40给予吸氧，地塞米松，检查心电图正常，不久，患者突然心跳骤停，立即给予静滴肾上腺素1mg，利多卡因100mg，阿托品1mg，多巴胺50mg，后经抢救
13、无效死亡。文献中有关于表阿霉素的心脏毒性的报道。,病例6：相关资料,省ADR数据库：骨髓抑制，荨麻疹，皮疹 国内文献报道： 化学性膀胱炎，尿路感染，血尿，膀胱刺激征，骨髓抑制，心脏骤停，局部组织坏死,病例6：评价结果,专家意见：可能与药物有关 省中心： 可能 国家中心：可能,病例7：基本信息,患者，男，56岁。患者在外院于2004年1月19日因“落枕”就医，中午、晚上各服用布洛芬片2粒，夜间即出现全身皮疹伴搔痒难忍，同时出现无尿，20日中午出现持续腹痛，呕吐，为胃内容物无咖啡样液体，无发热。外院诊断为“药物过敏”，予地塞米松抗过敏，西米替丁制酸，克林霉素抗感染等综合治疗，患者症状无好转，病情仍
14、持续加重，并出现休克症状，即送我院ICU，患者神志尚清，精神软，稍烦躁。体检：T：37.5，BP：59/48mmHg，P：123次/min，R：29次/min。,病例7：基本信息,全身皮肤充血，皮疹，紫绀，双眼睑浮肿,脐周有压痛。辅助检查：血常规：WBC：2.6109/L，N:1.76109/L,PLT：30109/L，Hb：170g/L；电解质：K+：5.5mmol/L,Na+：122.6mmol/L,Cl-：90.0mmol/L,肾功能：血尿素氮19.7mmol/L,血肌酐426.0mol/L。拟诊断为“药物过敏，肾功能衰竭，过敏性休克”，给予升血压、吸氧、抗过敏，增加肾血流量，保护胃粘膜
15、等处理，未见好转，仍无尿。第二天行胃肠减压,引流大量深褐色液体,并且给予血透治疗，连续三天，后转入肾内科进一步治疗，予以维持血透、甲强龙等抗炎、制酸、输血、保肝等治疗，患者病情未见好转，,病例7：基本信息,渐出现发热，查两肺呼吸音粗，两下肺可及湿罗音少许；复查血常规：WBC：11.4109/L，PLT：30109/L，Hb：154g/L；尿常规：BLD+, Pr+；大便隐血(+)；生化全套：T-BIL：32.7mol/L，D-BIL：19.7mol/L，I-BIL；13mol/L，ALT：409U/L，AST：1374U/L，血凝RT: PT:21.7sec,APTT:52.0sec,INR:
16、2.03；脑部MRI：左侧脑室旁脑梗塞；BM显示：增生性贫血；白细胞分类：中性分叶核粒细胞91%，淋巴细胞6%，单核细胞3%；痰培养显示：表皮葡萄球菌，进一步诊断为：急性肾功能衰竭，脑梗塞伴出血，血栓性血小板减少性紫癜，肺部感染。病情危重，建议血浆置换，病人因经济原因拒绝。2月2日患者家属要求自动出院，2月4日死亡。,病例7：相关资料,省ADR数据库：胃肠道出血，皮疹，呼吸困难，恶心，呕吐，过敏样反应，荨麻疹，应激性胃溃疡，腹痛 国内文献报道： 消化性溃疡，皮疹，瘙痒，头晕，头痛，共济失调，发热，恶心，呕吐，厌食，消化不良，视觉损害，急性粒细胞白血病，哮喘，上消化道出血，剥脱性皮炎，耳鸣,病例
17、7：评价结果,专家意见：很有可能与药物过敏反应有关 省中心： 可能无关 国家中心：可能,病例8：基本信息,患者，男，47岁。因患髌骨骨折使用替普瑞酮出现上消化道大出血、肝功能衰竭可能，经抢救无效死亡。患者于2004年4月17日因髌骨骨折入住医院，并开始服用法能片和接骨七厘片辅助治疗骨折，服用替普瑞酮预防应激性胃炎。患者于2004年4月26日出院，住院期间未发现任何异常情况。2004年5月9日患者再次就诊原主治医师，诉自2004年5月5日起发现头面部黄染，食欲佳，遂停用了上述药物，自行服用一些草药治疗黄疸，效果欠佳。,病例8：基本信息,患者拒绝进行进一步的实验室检查，要求给予治疗黄疸的药物，医师
18、给予熊胆胶囊和大黄麈虫丸，患者带药回家服用。2004年5月19日，患者病情加重，再次入院，下午出现昏迷，于是转入ICU进行抢救治疗。2004年5月20日会诊，查肝炎病毒系列阴性，UGA33.5（正常值为31.3,指标大于50时提示药物性肝炎）。初步诊断为暴发性肝炎，除外病毒性肝炎，药物性肝炎的可能性小。发病原因不明,予患者进一步抢救及保肝治疗。2004年5月23日，患者发生消化道大出血，肝功能衰竭，抢救无效死亡。,病例8：相关资料,省ADR数据库：便秘 国内文献报道： 腹胀，腹痛，腹泻，食欲不振，呕气，头痛，皮疹，总胆固醇升高，口干，瘙痒,病例8：评价结果,专家意见：无法评价 省中心：可能无关
19、 国家中心：可能无关,病例9：基本信息,患者，男，78岁。患者于5月3日因肢体水肿在当地村卫生室就诊，村医给予消渴丸，口服消渴丸8粒，每日三次，共服用4次后出现昏迷、不省人事、大小便失禁、抽搐，5月5日转院治疗，血糖反复测定在1.8mmol/l以下，经用50高渗糖后难以纠正，于5月6日死亡，医院死亡诊断为：低血糖休克死亡。,病例9：相关资料,省ADR数据库：低血糖 国内文献报道： 低血糖昏迷（死亡），重度低血糖脑病，短暂性偏瘫,病例9：评价结果,专家意见：属于医生未对症用药，造成患者死亡，不属于此药的不良反应 省中心： 可能无关 国家中心：可能,病例10：基本信息,患者，女，71岁，既往有糖尿
20、病、高血压、哮喘等病史，过敏性体质，20年前曾因严重青霉素过敏反应进行抢救。2004年9月1日下午因发热、咳嗽到医院就诊，医嘱予以“阿奇霉素”与生理盐水500ml静脉滴注2天，布洛芬0.1，Prn。9月1日输完液后约6小时曾出现寒战，后自行好转，期间服用布洛芬一粒。9月2日下午14:30开始输液，至15:20起寒战，立即停止输液，予地塞米松5mg静脉推注、非那更25mg肌注、吸氧，,病例10：基本信息,15:30分症状未改善，并出现紫绀，又予地塞米松10mg静脉推注，15:50患者突然呼吸停止，继之心跳停止，经气管插管（未成功）、胸外心脏按压，静脉注射肾上腺素等抢救无效于16:25死亡。死亡后
21、未进行尸检。医院死亡诊断为“猝死”。患者一年前曾用过阿奇霉素未出现不良反应，该院从医药公司共购进同批次药品600多支，已用500多支，未发生不良反应。,病例10：相关资料,省ADR数据库：恶心，呕吐，腹痛，发热，腹泻，红肿，注射部位疼痛，皮疹，静脉炎，过敏样反应 国内文献报道：头痛，头晕，皮疹，腹泻，腹痛，嗜睡、过敏反应、荨麻疹、心律失常、血小板减少、白细胞减少症、中毒性肝炎、假瘫性重症肌无力、感觉神经性听力丧失、肝内胆汁淤积、高过敏综合症等,病例10：评价结果,专家意见：很可能 省中心： 可能 国家中心：未评价,病例11：基本信息,患者，男，66岁，因肾病综合症，肾功能不全，伴消化道出血，于
22、2004年7月22日到医院住院就诊。7月28日出现低热，大便检验脓细胞+，予以头孢曲松、大蒜素等抗感染，连用4天，8月1日停头孢曲松，改用头孢哌酮钠2克静脉推注，Bid，8月1日上午9点50分，静推5%GS20毫升加头孢哌酮钠2克，注入15毫升后，患者出现胸闷、出汗、两眼上翻，立即停止静推，测血压80/40mmHg，立即予吸氧、强心、升压等抢救，约3分钟后突然呼吸心跳停止，立即心脏外按压，予肾上腺素、地塞米松、可拉明、洛贝林等，市120救护人员予气管插管，在转院过程中抢救无效死亡。,病例11：相关资料,省ADR数据库：皮疹，荨麻疹，发热，胸闷，气促，过敏性休克，寒战，恶心，呕吐，瘙痒，上肢水肿
23、，腰痛，静脉炎，头晕，腹泻，过敏样反应，感觉过敏，呼吸困难，低血压 国内文献报道：皮疹，过敏反应，双下肢水肿，心房颤动，过敏性休克，凝血酶原时间延长，鼻出血，戒酒硫杨反应,病例11：评价结果,专家意见：可能 省中心： 可能无关 国家中心 ：未评价,严重ADR病例调查提纲：,1.确认该药品不良事件的真实性。 2.调查该事件详细相关内容： （1）患者既往病史、既往不良反应史； （2）主要怀疑药品的名称、生产厂家、批号、质检报告； （3）不良反应发生过程的详细描述：症状、体征、实验室检查、诊断（特别是死亡诊断、尸检报告）、给予的所有治疗； （4）原患疾病的情况：疾病的诊断、实验室检查、给予的所有治疗。 3.其他信息：如类似ADR的报道等。 4.请提供所调查信息的书面资料。,谢谢！,