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1、再读ONTARGET临床研究 及中国数据启示,湖南省人民医院 老干科 欧柏青,内容,心血管事件链回顾 ONTARGET研究的设计与临床地位 ONTARGET研究中国亚组数据 ARB心血管保护相关临床研究,心血管病事件链 危险因素和血管紧张素II的作用,1Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:28502870; 2Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:12441263; 3Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937952,在事件链上的任何一点进行干预
2、都可改变心血管疾病进展，提供心血管保护作用 * 危险因素的相加作用表现在CV事件的风险中,心/脑血管死亡,终末期 肾病,肾病,大量 蛋白尿,微蛋白尿,内皮功能障碍,危险因素 高血压, 糖尿病, 肥胖, 吸烟, 年龄,动脉粥样硬化 左室肥厚,心梗 卒中,重塑,心室扩张 认知功能障碍,充血性心衰 继发性卒中,终末期心脏病， 脑损伤和痴呆,血管紧张素II,4 Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:28502870; Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:12441263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;36
3、4:937952,LIFE VALUE,ValHeFT VALIANT CHARM,ONTARGET,ONTARGET研究 ARB是针对心血管高危患者事件链中间环节的唯一研究,中国高血压治疗指南变更,ARB：冠心病(心梗后)/心衰 ONTARGET VALIANT Val-HeFT CHARM LIFE ,明确了没有心衰的广泛心血管疾病或高危糖尿病患者中ARB的地位,目前ARB关于心血管保护的循证医学证据,内容,心血管事件链回顾 ONTARGET研究的设计与临床地位 ONTARGET研究中国亚组数据 ARB心血管保护相关临床研究,8,ONTARGET研究背景 HOPE研究雷米普利的心血管保护作
4、用,雷米普利, n=4645; 安慰剂, n=4652,MI, 卒中, 心血管死亡,心血管死亡,MI,卒中,22% P0.001,26% P0.001,20% P0.001,32% P0.001,%,% 雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低,10 Yusuf S., et al. N Engl J Med 2000;342:145153,-,ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）类药物在15%到25%的患者中耐受性不良 ARB类药物（替米沙坦）是否同样有效，并且患者耐受性更佳？ 两类药物联用是否更具优势？,9,ONTARGET研究 最大规模的ARB心血管保护作用研究 40个国家，超过31000例患者，
5、为期5.5年,非洲/中东 2 个国家,大洋洲 2 个国家,亚洲 8 个国家,欧洲 23 个国家,北美 3 个国家,南美 2 个国家,入组患者： 没有心衰的血管病或高危糖尿病患者,75%入组患者有冠心病史 22%的入组患者有卒中/短暂性脑缺血发作史 14%的入组患者有外周动脉疾病病史 37%的入组患者具有糖尿病史,ONTARGET研究：75%入组患者有冠心病史,研究入组了符合以下标准的冠状动脉疾病患者近2万名： 心肌梗死史（梗死后2天以上，无并发症） 稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛史大于30天、确诊的冠状动脉多支病变 多血管PTCA术后超过30天 多血管CABG术大于4年，或术后复发心绞痛,8 T
6、he ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61.,ONTARGET研究 22%的入组患者有卒中/短暂性脑缺血发作史,研究入组了符合以下标准的卒中/TIA患者近6千名： 卒中病史 TIA（短暂性脑缺血发作）大于7天小于1年,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61.,ONTARGET研究 14%的入组患者有外周动脉疾病病史,研究入组了符合以下标准的外周动脉疾病患者近4千名： 四肢血管旁路手术或血管成形术病史 四肢或足部截肢术病史 间歇
7、性跛行伴至少一侧踝:腕血压比值50%),The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61.,ONTARGET研究 37%的入组患者具有糖尿病史,研究入组了符合以下标准的伴终末器官损害的高危糖尿病患者近1万名： 视网膜病变 左心室肥大 大量或微量蛋白尿 心血管疾病史,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61.,15,ONTARGET: 研究设计,*联合目前的最佳标准治疗 批准用于治疗高血压的最大剂量,Because of an ext
8、raordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.,ONTARGET,TRANSCEND,随机分组 (n= 5,926),n = 8,542 美卡素 80mg/d + 安慰剂,n = 8,57
9、6 雷米普利 10mg/d + 安慰剂,n = 2,972 安慰剂*,n = 2,954 美卡素 80mg/d*,随机分组 (n=25,620),6 周时随访,每6个月随访，共 5.5 年,6 周时随访,每6个月随访，共 5.5 年,5.5 年,筛选,n = 8,502 美卡素 80mg/d + 雷米普利 10mg/d,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:154759,9 The TRANSCEND Investigators. Lancet 2008; 372: 1174- 83,人群主要基线特征,观察指征：,复合转归：心血管死
10、亡、卒中、心肌梗死和因心衰住院 主要转归：心血管死亡、卒中、心肌梗死（与雷米普利HOPE研究一致）,主要结论：替米沙坦 80mg降低CV风险与雷米普利 10mg 一样有效,替米沙坦更好,雷米普利,雷米普利更好,*复合CV终点 = CV死亡，非致命性心肌梗死，CHF入院，非致命性卒中 HOPE试验中的主要预后 （CV原因死亡 + MI + 卒中）,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,p 0.01 vs. 非劣效性边界 (1.13),The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:15471559,ONTARGET研究证实， 美卡素80mg可
11、降低包括冠心病患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率,HOPE研究证实：雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22的心血管风险。 ONTARGET研究证实美卡素 （替米沙坦）具有与雷米普利同样的心血管保护效果，且耐受性更佳、治疗依从性更好。,Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145-53. ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,永久性终止试验用药的原因,ONTARGET,联合治疗与单药疗效对照,替米沙坦+雷米普利更优,雷米普利更优,综合,心血管死亡,心肌梗塞,脑卒中,充血性心
12、衰住院,永久性终止试验用药的原因,美卡素对于预防心血管事件高危患者糖尿病新发方面也具有独特作用,PRoFESS和TRANSCEND荟萃分析显示，与标准治疗方案相比，美卡素（替米沙坦）可以显著降低 新发糖尿病风险约16%。,11 Kintscher U. J Hypertens. 2009;27(suppl 2):S36-S39.,内容,心血管事件链回顾 ONTARGET研究的设计与临床地位 ONTARGET研究中国亚组数据 ARB心血管保护相关临床研究,ONTARGET中国亚组数据已公布,最终有1159例患者随机分组 美卡素80mg组，n=390 雷米普利10mg组，n=385 联合治疗（美卡
13、素 80mg+雷米普利10mg）组，n=384,12 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768,ONTARGET中国亚组研究 纳入56.1%的冠心病患者,TIA：短暂性脑缺血发作,患者比例（%）,Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768,ONTARGET中国亚组研究显示：美卡素 80mg依从性更好,单药治疗组,联合治疗组,足量使用药物的患者比例(%),足量服用药物的患者比例,Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763
14、-1768,心血管死亡,心梗,卒中,复合心血管终点 （心血管死亡、心梗、 卒中、因心衰而住院）,ONTARGET中国亚组研究显示：美卡素80mg显著降低心血管高危患者终点事件发生,Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768,次要复合 心血管终点 （心血管死亡、 心梗、卒中）,因充血性 心衰住院,发生率(%),*心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院,P0.05,ONTARGET研究结论：,替米沙坦80mg与雷米普利10mg同样可以降低心血管事件发生的风险 从主要结果来看，联合 用药并不能很大程度上提高疗效 但是会有更高的不良反应：低血
15、压、晕厥、肾功能损害 中国亚组数据显示，中国患者对替米沙坦有更高的依从性，而且替米沙坦组在复合转归优于雷米普利,内容,心血管事件链回顾 ONTARGET研究的设计与临床地位 ONTARGET研究中国亚组数据 ARB心血管保护相关临床研究,危险因素 高血压 代谢综合征 血脂异常,临床疾病 心绞痛 TIA 跛行 蛋白尿 糖尿病 中度肾脏疾病,心血管事件 心梗 卒中,亚临床器官损害 LVH IMT 微量蛋白尿 轻度肾脏损害,终末期器官衰竭 CHF ESRD 死亡,CV高危 ?,心梗后+ LVD VALIANT,高血压 LIFE,心衰 CHARM HEAAL VaL-HeFT ELITE II,ARB
16、 对心血管事件作用的研究 （ONTARGET研究之前）,既往的ARB心血管保护研究的局限,VALUE2 高血压 + 额外危险因素 对于心肌梗死：缬沙坦 氨氯地平,CHARM4 心力衰竭 坎地沙坦 = 标准治疗 (CHARM增加部分 :坎地沙坦 +ACEI 标准治疗),既往的ARB研究中，没有与HOPE研究类似，在广泛的心血管高危患者中进行的研究,Dahlf B, et al. Lancet 2002; 359: 9951003 Julius S, et al. Lancet. 2004;363:2022-31 Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2003;349:1
17、893-906 Pfeffer MA, et al. Lancet 2003 362: 75966 Cohn JN, et al. N Engl J Med 2003;345;1667-75 Pitt B, et al. Lancet 2000; 355: 158287 Massie BM, et al. N Engl J Med 2008 4;359:2456-67,冠心病 脑血管病 外周动脉疾病 糖尿病伴靶器官损害,心血管高危患者,入组时SBP水平（mmHg）,最高的心血管危险,最低的心血管危险,VALUE,CHARM,140,160,NOTE: 研究相关人群大小由临床实际病人数推算,LI
18、FE,ELITEII,VALIANT,ARB心血管保护相关临床研究： 美卡素 vs 其它ARB,VALHEFT,I-PRE- SERVE (-),美卡素ONTARGET,入组时SBP水平（mmHg）,140,美卡素ONTARGET,160,ARB心血管保护相关临床研究： 美卡素 vs 其它ARB,最高的心血管危险,最低的心血管危险,NOTE: 研究相关人群大小由临床实际病人数推算,血压,ONTARGET研究对于心血管疾病治疗的意义,ONTARGET研究证实： 美卡素是目前唯一被大规模临床研究证明，对心血管高危患者具有确证全面心血管保护作用的ARB HOPE 研究显示：雷米普利降低心血管高危患者终点事件*发生风险 22。ONTARGET总体研究结果显示： 美卡素80mg显著降低心血管高危患者终点事件与雷米普利相同。,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Apr 10;358(15):1547-59,谢谢！,