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1、出血热病毒 第四军医大学 徐志凯 教授,第31章,* 出血热（Hemorrhagic fever）是一组疾病， 或一组综合征的统称。共同特征：“3H”症状 1. 发热（hyperpyrexia） 2. 出血（hemorrhage） 3. 低血压（hypotension）休克及不同脏器 的损害。 * 引起出血热的病毒种类较多，它们分属于不同 的病毒科，我国已发现的主要有：汉坦病毒、 登革病毒及克里米亚刚果出血热病毒。,汉坦病毒,第一节,* 汉坦病毒于 1978 年由韩国学者李镐汪等从疫区 黑线姬鼠肺组织中分离出，分类： 单分子负链 RNA 病毒目（Mononegavirade） 布尼亚病毒科（B
2、unyaviridae） 汉坦病毒属（Hantavirus）,* 病毒名称来自汉坦病毒属的原型病毒汉滩病毒 （Hantaan virus），为避免区分属及型的名称 时发生混乱，故在译名用字上加以区别。,汉坦病毒（Hantavirus)的型别,汉滩病毒（Hantaan virus） HFRS 汉城病毒（Seoul virus） HFRS 多布拉伐-贝尔格莱德病毒 HFRS （Dobrava-Belgrade virus） 普马拉病毒（Puumala virus） HFRS 泰国病毒（Thailand virus） HFRS 希望山病毒（Prospect virus） ？ 索塔帕拉雅病毒（Thot
3、tapalaym virus） ？ 辛诺柏病毒（Sin Nombre virus） HPS,汉坦病毒在临床上主要引起两种急性传染病： * 肾综合征出血热 （Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome，HFRS） 以发热、出血、肾功能损害和免疫功能紊乱为主 要特征。 * 汉坦病毒肺综合征 （Hantavirus pulmonary syndrome，HPS） 以肺浸润及肺间质水肿，呼吸窘迫、衰竭为主要 特征。,中国是世界上 HFRS 疫情最严重的国家,1. 流行范围广：除青海和新疆外，其余各省、市、 自治区均有病例报告。,* 传染源和宿主动物广泛、可通过多种途径传
4、播 * 多为野外感染，主要危害青壮年 * 缺乏特异有效的治疗药物,2. 发病人数多： 10 万人左右/年； 占全球总病例数 80% 以上。,3. 病死率较高： 5%10%。,一、生物学性状,1. 汉坦病毒的形态学特征,病毒体呈圆形或卵圆形，直径90110nm， 有囊膜，囊膜上有突起。,病毒核酸为单股负链RNA，分L、M、S三个片段。 病毒具有四种结构蛋白，即核蛋白N、糖蛋白G1、G2和RNA依赖RNA聚合酶（RdRp）,汉坦病毒 颗粒模型,L：约6.36.5 kb，编码RNA聚合酶， 与病毒的复制、转录有关,M：约3.63.7 kb，编码囊膜糖蛋白 G1、G2,S：约1.62.0 kb，编码核
5、蛋白,* 囊膜糖蛋白G1和G2：分别为70 kD和55 kD。 有中和抗原位点和血凝抗原位点，能刺激机体 产生中和抗体，起保护作用，但免疫原性较弱。 * 核蛋白：50 kD。含量高，免疫原性强。氨基 端有多个线性抗原位点，对于维持完整核蛋白 的立体构象和抗原活性有重要作用；既有T 细 胞识别的位点，也有中和抗原位点；能刺激机 体体液免疫和细胞免疫应答。,2. 培养特性及实验动物,* 多种细胞敏感，一般不出现细胞病变， 需用免疫学方法检测证实。 * 易感动物有多种（主要为啮齿动物）， 但除了小白鼠乳鼠感染后可发病及致 死外，其余均无明显症状。,3. 抵抗力,* 对酸（pH 3）和丙酮、氯仿、乙醚
6、等脂溶剂敏 感；一般消毒剂如新洁尔灭等也能灭活病毒。 * 不耐热，5660 30分钟可灭活病毒。 * 紫外线照射（50 cm、1小时）可灭活病毒。,二、流行病学特征,1. 传染源和宿主动物,* 多宿主性，主要为啮齿动物。姬鼠属、家鼠 属、林平属、白足鼠属等为主要传染源。 * 我国主要是黑线姬鼠和褐家鼠；主要存在着 姬鼠型（汉滩型）疫区、家鼠型（汉城型） 疫区和混合型疫区。,汉坦病毒的主要动物宿主和传染源黑线姬鼠,2. 传播途径,尚未完全确定 * 动物源性传播：呼吸道 消化道 破损皮肤 * 垂直（胎盘）传播 * 虫媒（螨）传播 ？,3. 流行季节,四季均可发生，有明显的季节性流行高峰 * 姬鼠型
7、疫区：1112月、67月 * 家鼠型疫区：35月份 * 混合型疫区：冬、春季均可出现流行高峰,中国HFRS宿主动物汉坦病毒型别的分布,中国HFRS患者血清汉坦病毒型别的分布,汉坦病毒循环鼠间存在着病毒的自然循环，人作为易感宿主偶然进入这个循环就会感染。,三、致病性与免疫性,三大主症 * 发热 * 出血 * 肾脏损害,五期经过 * 发热期 * 低血压期 * 少尿期 * 多尿期 * 恢复期,1. 临床表现：潜伏期短，起病急，发病快,HFRS的部分临床表现: A: 结膜充血；B: 牙龈出血； C: 皮下出血；D: 皮肤淤斑。,2. 发病机理,1）汉坦病毒直接作用 靶细胞：血管内皮细胞、骨髓巨核细胞、
8、 肝细胞、神经细胞、 单核细胞,2）免疫病理损伤（发病与机体免疫应答密切相关） * 型变态反应早期 IgE 和组胺，嗜碱性 粒细胞脱颗粒试验阳性 * 型变态反应早期特异性抗体，免疫复 合物形成，沉积到小血管、毛细血管、红细胞、 血小板、肾小球、肾小管基底膜等，补体被激 活，促使肥大细胞及受损血小板释放血管活性 物质、凝血因子等参与血管扩张和通透性增加 的作用，引起血管和各组织的免疫病理损伤。,1）人群易感性 * 普遍易感； * 多呈隐性感染； * 患者以青壮年为主。,3. 免疫性,2）免疫特点 * 感染后免疫应答出现早、强； * 以体液免疫（中和抗体）为主； * 细胞免疫（包括细胞因子）起重要
9、作用； * 病后免疫力持久； * 强烈免疫应答也参与致病。,四、微生物学检查法,* 常规检查：白细胞、血小板、尿常规 * 血清学检查： IFA、ELISA检测 IgM、IgG * 病毒学检查：病毒分离,五、防治原则,1. 预防,* 灭鼠、防鼠，灭虫、消毒和个人防护措施 * 疫苗：纯化乳鼠脑灭活疫苗（汉滩型）、 细胞培养灭活单价疫苗（汉滩型、汉城型） 和双价疫苗（汉滩型和汉城型）。疫苗接 种人体后均可刺激产生特异性抗体，大规 模接种观察表明对预防HFRS有较好效果。,2. 治疗,* 以“液体疗法”为主的综合对症治疗措施 * “抗肾综合征出血热病毒单克隆抗体” 已完成三期临床试验，结果表明安全有效,思考题,1. 汉坦病毒的主要生物学特性是什么？ 2. 肾综合征出血热的流行有哪些特点？ 3. 肾综合征出血热的血清学诊断方法有 哪些？各有何主要用途？,