《羟基氯喹RA2013.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《羟基氯喹RA2013.ppt（52页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、羟氯喹在类风湿关节炎 治疗中的地位,高冠民 郑州大学一附院风湿免疫科,类风湿关节炎的治疗药物,诊断类风湿不用甲氨蝶呤有点不好意思 诊断类风湿不用生物制剂感觉没有尽力 其他药物自觉退居二线 如果不能用生物制剂和甲氨蝶呤还有何选择 如果用了生物制剂和甲氨蝶呤不行应该怎办,MTX LEF HCQ SSZ 皮质激素,RA的一线非生物制剂DMARDs,疗效肯定 长期使用安全性好 带来额外益处 价格低廉，性价比高,羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的地位,抗疟药的历史,17世纪前秘鲁印第安人的生命之树 1638年总统夫人金鸡纳的金鸡纳霜（quinine,Chinine，奎宁） 1680年治疗风湿病 1692年康熙
2、帝引种 曹寅求药，马未到人已死 1820年法国化学家白里悌（Pelletier）与卡芬土（Caventou）首先制得纯品 二战期间美国的Sterling Winthrop公司合成了氯喹（chloroquine） 硫酸羟氯喹于1946年由Surrey和Hammer合成，1955年FDA批准治疗SLE 2000年纷乐上市 2010年赛能中国上市,青蒿，黄花蒿,艾 东汉神农本草经 治小儿风寒惊热 1967年成立的五二三项目 晋肘后备急方“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的抗疟记录 1971年10月中药青蒿素筛选的成功 1973年经临床验证 1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一
3、类新药证书。 2011年9月，屠呦呦获得拉斯克奖，是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高奖。,GSK生命科学杰出成就奖,常用非生物制剂DMARDs的作用机制,吴东海，王国春主编。临床风湿病学。113-151,2012年ACR非生物制剂DMARD治疗建议,MTX+HCQ是两药联合中最常用的方案,Blanco FJ, et al. Reumatol Clin. 2011; 7(2): 88-93,一项多中心、横断面、非对照的流行病学研究，共纳入于2006年7月-11月在西班牙15个地区诊断为类风湿关节炎或持续性关节炎的患者共915例。,1983-2009美国类风湿关节用药的变化 Arthriti
4、s Care Res 2013 Mar 5.,an open longitudinal cohort of RA from Northern California. A total of 1,507 established RA - Between 19832009, the use of any DMARD increased from 71% to 83% (p for trend 0.0001) - In 2009, 43% received a bDMARD - 34% were on both nbDMARD and bDMARD - 40% were treated with on
5、ly nbDMARDs The most commonly used nbDMARDs in 2009 - methotrexate (49%), hydroxychloroquine (30%), leflunomide (13%) and sulfasalazine (7%). the most commonly used bDMARD in 2009 - Etanercept (20%) , infliximab (10%), adalimumab (9%) and abatacept (6%) Use of oral steroids was common (40%-50%) and
6、remained similar throughout the study period. CONCLUSION: There has been a significant increase in the use of DMARDs for RA over the past two decades. However, 15% of the individuals with a clinical diagnosis of RA were not receiving DMARDs in 2009.,HCQ与MTX联用可增强MTX的疗效,前瞻性研究，共纳入既往未接受过传统DMARD治疗的早期RA患者
7、74例，治疗3个月后评价DAS28评分的改变。,Dissanayake T, et al. 2011EULAR,HCQ联用MTX治疗提高MTX的血药浓度,The Journal of Rheumatology. 2002; 29(10):2077-2083,AUC ng/ml,HCQ 联合MTX 治疗可降低MTX的肝毒性,Aspirin, hydroxychloroquine, and hepatic enzyme abnormalities with methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990; 33(11):161
8、1-9.,P=0.02,联用HCQ可影响MTX的药代动力学指标,The Journal of Rheumatology. 2002; 29(10):2077-2083,MTX+HCQ联合用药增加MTX的AUC，延长tmax增强MTX的疗效 MTX+HCQ联合用药降低MTX的Cmax 减轻MTX急性肝损伤,MTX+HCQ二联方案是RA的基础用药方案,MTX+HCQ+SSZ联合,ODell JR, et al. Arthritis Rheum. 2002; 46(5):1164-70.,三药联合治疗RA的疗效明显好于MTX+SSZ，略好于MTX+赛能,随着时间的变化，赛能+MTX+SSZ组中ACR
9、20%反应的患者比例最高，然后依次是赛能+MTX组， MTX+SSZ组，P=0.006,ACR20%反应的患者比例,自2003年起美国退伍军人事务局RA（VRRA）登记处的数据以及自1998年起美国退伍军人事务局药物获益管理数据库的相关数据，比较MTX+HCQ+SASP联合治疗和MTX联合TNFb治疗RA的疗效比较。 前瞻性队列研究（90天，DAS评分）,Cannon GW, et al. Response with combination therapy-Methotrexate, Sulfasalazine, and Hydroxychlorquine appears silimar to
10、 the response to Methotrexate and Anti-Tumor Necrosis Factor in US Veterans in the Veterans Affairs Rheumatoid Arthritis Registry. Arthritis 63(10): Suppl S164,MTX+HCQ+SSZ方案与MTX+TNFb方案的比较,研究结果,Cannon GW, et al. Response with combination therapy-Methotrexate, Sulfasalazine, and Hydroxychlorquine appe
11、ars silimar to the response to Methotrexate and Anti-Tumor Necrosis Factor in US Veterans in the Veterans Affairs Rheumatoid Arthritis Registry. Arthritis 63(10): Suppl S164,MTX+HCQ+SSZ联合治疗对疾病活动度的疗效与MTX+TNFb无差异。,研究结论,Cannon GW, et al. Response with combination therapy-Methotrexate, Sulfasalazine, an
12、d Hydroxychlorquine appears silimar to the response to Methotrexate and Anti-Tumor Necrosis Factor in US Veterans in the Veterans Affairs Rheumatoid Arthritis Registry. Arthritis 63(10): Suppl S164,观察时间太短 没有影像学数据,影像学没有差异,副作用相当,疗效肯定 长期使用安全性好 带来额外益处 价格低廉，性价比高,羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的地位,风湿科回头率最高的药物之一,说明书中副作用越多的药
13、物往往越安全,羟氯喹是最安全的 抗风湿药物之一,羟氯喹因不良反应而停药的比例较低,Mittal N, et al. Rheumatol Int. 2012; 32(3): 743-748,选取确诊为RA的1000例连续患者，这些患者均符合ACR的诊断标准，随访至少6个月且处方了DMARDs。分析初始治疗6个月内各种DMARDs的不良反应及因不良反应而停药的患者比例。,剂量 日400mg或 日6.5mg/kg 疗程 5-8年以上者 CQ HCQ 年龄 65岁,安全性：1538例服用HCQ发生的眼毒性,ACR 2010,62(6):775-784,羟氯喹与氯喹在眼组织的代谢差异,羟氯喹不易通过血-
14、视网膜屏障 羟氯喹在眼组织中半衰期短于氯喹 氯喹在眼组织中浓度降低速度是15天降低19，相当于在眼组织的半衰期大于50天。 羟氯喹在眼组织中浓度降低速度是15天降低32，相当于在眼组织的半衰期是29天。,Evan W. ET AL, Toxicology applied Pharmacology, 1965, 7, 627-36,羟氯喹视网膜病变发生率接近正常,4643例应用羟氯喹病人研究发现：视力丧失发生率非常低，每1000病人年0.3-0.4。 与不服用羟基氯喹组无差异。,2003年美国ACR第67届年会第1741论文,视网膜病变危险因素,Michael. Et.l Recommendat
15、ions on Screening for Chloroquine And Hydroxychloroquine Retinopathy, A Report by the American. Academy of Ophthalmology, Ophthalmol. 109: 7; 1377-82; 2002,ACR/美国眼科学会HCQ监测指南 (2011更新),基线及用药后一年内需做视网膜检查、视野及其他试验： 多灶视网膜电图（multifocal electroretinogram ，mfERG） 眼光谱连续断层摄影术 spectral domain optical coherence t
16、omography (SD-OCT) 眼底荧光自显影图fundus autofluorescence (FAF) 前5年可以最短6个月随访1次，也可根据年龄、肝肾功能、体重、是否伴有视网膜疾病、治疗时间和累积剂量延长随访时间,无风险者可不查 5年以后, 建议每年随访1次， 眼底病变常发生在剂量5mg/kg/day，累积剂量1000g，用药57年以上者 早期是可逆性的， mfERG可以发现早期病变，而仅做眼底检查只能发现晚期病变。,羟氯喹说明书中有关妊娠的描述,老版纷乐：妊娠和哺乳期妇女禁用 赛能和新版纷乐：羟氯喹可通过胎盘。有关羟氯喹在妊娠期的应用资料有限。应该指出的是，治疗剂量中的4-氨基喹
17、啉与中枢神经系统损害有关，包括耳毒性（听觉和前庭毒性、先天性耳聋）、视网膜出血和视网膜色素沉着。所以，妊娠期妇女应避免应用羟氯喹，除非根据医生的评估潜在治疗益处大于潜在风险时方可应用。哺乳期妇女应慎用羟氯喹，因为在母乳中可分泌有少量的羟氯喹，并且已知婴儿对4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。,当病情复发或加重时，可用的药物有羟氯喹、柳氮磺吡啶（需补充叶酸）、硫唑嘌啉（剂量应该低于2mg/kg.d ） 、环孢素A等。 妊娠前应停用的药物有甲氨喋呤、来氟米特、利妥昔单抗、阿巴西普等，但不同的药物停药时间不同。 妊娠期间RA的药物治疗必须个体化（根据患者病情活动情况等而量身定制）。,Ostensen M
18、, Frger F. Management of RA medications in pregnant patients. Nat Rev Rheumatol. 2009; 5(7): 382-390,RA患者妊娠期的药物选用,氯喹、羟基氯喹与妊娠,临 床 体 会,妊娠分类C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予 推荐在妊娠期继续使用羟氯喹，在妊娠期如果停用羟氯喹会增加疾病活动程度和复发的风险 不建议未用羟氯喹的患者加用羟氯喹,Clowse ME，et alArthritis Rh
19、eum. 2006; 54(11)：3640-3647,疗效肯定 长期使用安全性好 带来额外益处 价格低廉，性价比高,羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的地位,羟氯喹作用机制,抑制T和B细胞受体的钙信号,干扰溶酶体蛋白水解酸化,吸收和阻挡紫外线光对皮肤的损伤,抑制抗原提呈,抑制Toll样受体信号,抑制巨噬细胞产生细胞因子,结合和稳定DNA,抑制磷脂酶A2，从而拮抗前列腺素的作用,Ben-Zvi, I.et al.Hydroxychloroquine: From Malaria to Autoimmunity. Clin Rev Allergy Immunol, 2011.,其他作用,Ben-Zvi,
20、I.et al.Hydroxychloroquine: From Malaria to Autoimmunity. Clin Rev Allergy Immunol, 2011.,近期研究,抗血管新生作用 (Clin Exp Derm 2009; 34:570) 拮抗单核巨噬细胞TNF-alpha, IL1-beta, IL-6 (Br J Derm 2008; 159:1124) 阻断MMP and TIMP-1 (Lupus 2010; 19:683-688) 通过活化Caspase 3 增加 RA滑膜细胞凋亡 (Clin Exp Immunol 2006; 144: 503) 阻断 TL
21、R-7 and -9 活化 (Arthritis Rheum 2006;54: 3068) 最新，HCQ抑制Toll受体信号,一个最具亮点的新的重要作用，可能是HCQ对很多自身免疫病具有作用的原因。,仍在研究中,HCQ改善痛风患者血尿酸及血脂 HCQ改善SLE的骨质疏松,额外益处：,研究目的：阐明服用HCQ是否可以降低RA患者的糖尿病发生风险,HCQ治疗与RA患者的糖尿病发生风险,JAMA.2007；298(2):187-193,HCQ降低RA患者的糖尿病发生风险,研究设计,RA患者 (均未诊断过糖尿病或经过相关治疗，n=4905),观察糖尿病发生风险,服用HCQ组 (n=1808),未服用H
22、CQ组 (n=3097),随访期为21.5年,前瞻性、多中心、观察性研究,JAMA.2007；298(2):187-193,在校正了年龄、性别等混淆因素后，发现服用HCQ者相对于不服用HCQ者发生糖尿病的风险比为0.62,服用HCQ者糖尿病发生风险降低,JAMA.2007；298(2):187-193,从不使用HCQ者(n=171),使用HCQ者(n=54),0.62,1,HR风险比,JAMA.2007；298(2):187-193,0.65,1,0.83,0.71,0.23,0 1 1-2 2-4 4,年,服用HCQ时间越长，糖尿病的发生风险下降越明显。在384名服用HCQ超过4年的患者中发
23、生糖尿病的风险比为0.23,服用HCQ时间越长，糖尿病的发生风险越低,n=3097 n=523 n=398 n=503 n=384,RR(相对危险度）,疗效肯定 长期使用安全性好 带来额外益处 价格低廉，性价比高,羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的地位,Rheumatoid arthritis: strategy more important than agent, Vol 374 August 8, 2009,做个好的医药管理者 管控病人 管控疾病 管控药物 羟氯喹是抗风湿药物中的正能量 轻症病人也许羟氯喹就够了；重的病人也可以帮帮忙，在安全性上唯一的一个不用不安全、用了更安全的药物,Thanks,