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1、原发性肾小球疾病 （Primary Glomerular Disease）,北京大学第三医院肾脏内科 王松,内容,肾小球疾病的概念与分类 (concept and classification） 肾病综合征 (Nephrotic Syndrome) IgA肾病 (IgA nephropathy),肾脏的结构,肾脏的生理功能,排泄代谢废物 调节水、电解质、酸碱平衡 内分泌功能,肾小球疾病的概念,凡临床上具备以下特点者为肾小球疾病： 肾小球性蛋白尿（以白蛋白为主）伴管型尿和（或）肾小球源性血尿 肾外表现为高血压及水肿 肾小球滤过功能损害先于并重于肾小管功能障碍,肾小球疾病的病因分类,原发性肾小球疾
2、病 继发性肾小球疾病 狼疮性肾炎 糖尿病肾病等 遗传性肾小球疾病 Alport综合征等,原发性肾小球疾病的临床分型,急性肾小球肾炎(Acute glomerulonephritis) 急进性肾小球肾炎(Rapidly progressive glomerulonephritis) 慢性肾小球肾炎(Chronic glomerulonephritis) 隐匿性肾小球疾病（无症状性血尿或蛋白尿）(Latent glomerulonephritis) 肾病综合征(Nephrotic syndrome),原发性肾小球疾病的病理分型,轻微病变性肾小球肾炎(minimal change glomerulo
3、nephritis) 局灶节段性病变(focal segmental lesions) 弥漫性肾小球肾炎(diffuse glomerulonephritis) 膜性肾病(membranous nephropathy) 增生性肾炎(proliferative glomerulonephritis) 系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis) 毛细血管内增生性肾小球肾炎(endocapillary proliferative glomerulonephritis) 系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangial capillary
4、glomerulonephritis) 致密物沉积性肾小球肾炎(dense deposit glomerulonephritis) 新月体肾小球肾炎(crescentic glomerulonephritis) 硬化性肾小球肾炎(sclerosing glomerulonephritis) 未分类的肾小球肾炎(unclassified glomerulonephritis）,发病机制,免疫反应 体液免疫 循环免疫复合物沉积 原位免疫复合物形成 细胞免疫 炎症反应 炎症细胞 炎症介质 非免疫机制的作用 血液动力学,临床表现,蛋白尿（Proteinuria） 血尿（Hematuria） 水肿（Ed
5、ema） 高血压（Hypertension） 肾功能损害(abnormal renal function),肾病综合征 Nephrotic Syndrome,诊断标准,Heavy proteinuria, 尿蛋白超过3.5克/日 Hypoalbuminemia, 血浆白蛋白低于30克/升 Edema, 水肿 Hyperlipidemia, 血脂升高 其中1、2两项为诊断所必需,病因,病理生理,大量蛋白尿 肾小球滤过屏障受损血浆蛋白漏出超过肾小管回吸收能力 低蛋白血症 白蛋白从尿中丢失，部分在肾小管中分解 肝脏代偿性合成白蛋白增加，但不足以克服丢失和分解 胃肠道粘膜水肿蛋白摄入不足、吸收不良或丢
6、失,病理生理,水肿 低蛋白血症血浆胶体渗透压下降水分从血管腔进入组织间隙 高脂血症 大量蛋白从尿中丢失肝脏代偿性合成脂蛋白增加 一些参与脂蛋白分解代谢和外周利用的调节因子从尿中丢失脂蛋白分解代谢和外周利用减弱,原发性肾病综合征的病理类型,微小病变型肾病(minimal change glomerulonephritis) 系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis) 系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangial capillary glomerulonephritis) 膜性肾病(membranous nephropathy) 局
7、灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis),微小病变型肾病,病理： 光镜：肾小球基本正常，近端肾小管上皮细胞脂肪变性 免疫荧光：阴性 电镜：广泛肾小球脏层上皮细胞足突融合,肾小球微小病变,微小病变型肾病,临床特征 好发于儿童，高发年龄2-6岁，占儿童原发性肾病综合征的80%，占成人原发性肾病综合征的20%。 男女比例：儿童2-2.5 : 1，成人1 ：1,微小病变型肾病,临床特征 急性起病 典型肾病综合征表现，多无血尿、高血压、肾衰 90%对糖皮质激素治疗敏感，复发率60%，预后良好,系膜增生性肾小球肾炎,病理： 光镜：肾小球系膜细胞和系膜基质弥
8、漫增生 免疫荧光：IgA，IgG或IgM，C3于肾小球系膜区及毛细血管壁呈颗粒状沉积 电镜:系膜区电子致密物,系膜增生性肾小球肾炎,临床特征 好发于青少年，50%有前驱感染史 发病存在地域及人种的差异，在中国占原发性肾病综合征的30-40%，美国10%。,系膜增生性肾小球肾炎,临床特征 表现为急性肾炎综合征或肾病综合征，常伴有血尿，30%伴高血压。 50%左右对糖皮质激素治疗敏感，可获完全缓解。,系膜毛细血管性肾小球肾炎,病理： 光镜：系膜细胞和系膜基质弥漫增生，插入肾小球基底膜和内皮细胞之间，呈“双轨征” “tram track” 免疫荧光：IgG和C3呈颗粒状系膜区及毛细血管壁沉积 电镜：
9、系膜区和内皮下电子致密物沉积,系膜毛细血管性肾小球肾炎,临床特征 好发于青壮年，70%有前驱感染。 表现为急性肾炎综合征或肾病综合征，常有肉眼血尿。 肾功能损害、高血压及贫血出现早，病情持续进展。 50-70%病例有血清C3持续降低 治疗困难，预后差。,膜性肾病,病理： 光镜：肾小球基底膜上皮侧嗜复红小颗粒钉突形成基底膜增厚 免疫荧光： IgG和C3呈细颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积 电镜：基底膜上皮侧排列整齐的电子致密物，常伴广泛足突融合,膜性肾病,临床特征 中老年男性好发，高发年龄50-60岁。 起病隐匿，80%表现为肾病综合征，5-10年后肾功能损害。 易发生血栓栓塞并发症。 30%可自发
10、缓解，部分病例免疫抑制治疗有效。,局灶节段性肾小球硬化,病理： 光镜：病变呈局灶、节段分布，受累节段硬化(系膜基质增多，毛细血管闭塞，球囊粘连)，相应的肾小管萎缩，肾间质纤维化 免疫荧光：IgM，C1q和C3在肾小球受累节段呈团块状沉积 电镜：肾小球上皮细胞足突广泛融合,局灶节段性肾小球硬化,临床特征 好发于青少年男性，平均发病年龄21岁。 隐匿起病，表现为肾病综合征，常伴血尿、高血压和肾功能减退，多伴近曲小管功能障碍。 治疗困难，大多数病例对糖皮质激素抵抗。,并发症,感染 血栓、栓塞 急性肾功能衰竭 蛋白质代谢紊乱* 脂肪代谢紊乱,诊断与鉴别诊断,诊断： 确诊肾病综合征 病因诊断:原发性、继
11、发性或遗传性疾病 病理诊断 判定有无并发症 鉴别诊断：重点是病因的鉴别,治疗,一般治疗 卧床休息 正常量优质蛋白饮食1.0g/kgd, 热量30-35kcal/kgd 低盐饮食3g/d 低脂高纤饮食,治疗,对症治疗 利尿消肿：原则是不宜过快过猛 噻嗪类利尿剂 保钾利尿剂 袢利尿剂 渗透性利尿剂：慎用 提高血浆胶体渗透压 超滤脱水,治疗,对症治疗 减少尿蛋白 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 血管紧张素II受体拮抗剂(ARB) 机理： 降低系统高压 降低肾小球内三高 改变肾小球基底膜通透性,治疗,主要治疗- 抑制免疫与炎症反应 糖皮质激素 起始足量：强的松1mg/kgd，8-12周 缓慢减药：
12、每1-2周减原用量的10% 长期维持：最小有小剂量(10mg/d)维持半年至一年 “激素敏感型”、“激素依赖型”、“激素抵抗型”,糖皮质激素的作用机理（1）,糖皮质激素受体（GCR） 有核细胞都有GCR 直接或间接影响基因转录 直接抑制NF-B抑制细胞因子的产生 间接抑制NF-B：I B 影响转录后过程 mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌,AP-1 or NF-B,Other effects,糖皮质激素的作用机理（2）,抑制促炎症因子 IL-1，IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF 减少炎症部位白细胞聚集 通过抑制促炎症因子、NKB抑制黏附因子 E-selectin, VCAM-
13、1, ICAM-1 抑制烷酸产物 如白三烯（leukotriene） 降低血管通透性,临床常用各种糖皮质激素的特点,*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化,全身应用糖皮质激素的副作用,内分泌系统 抑制肾上腺 抑制生长，儿童性成熟延迟 体重增加，柯兴貌 糖尿病 代谢紊乱-低钾血症、高血糖、高血脂 免疫系统 IgG 丧失延迟型过敏反应 感染 皮肤-皮肤变薄、紫纹、唑疮、多毛 眼-白内障、青光眼,全身应用糖皮质激素的副作用,骨骼肌肉系统 骨质疏松/椎骨压缩性骨折 骨无菌性坏死（髋、肩、膝） 肌病（急性或慢性） 心血管系统 高血压 动脉粥样硬化 血液系统 淋巴细胞减少 嗜酸细胞减少 中性粒细胞升高 神
14、经/精神 情绪反常 精神分裂,肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂,Alkylating agents 环磷酰胺 (CTX) 苯丁酸氮芥（瘤可宁） Immunophilin binding agents 环孢素 A (CsA) 普乐可复(FK506) 雷帕霉素(rapamycin) Purine synthesis inhibitors 硫唑嘌呤(AZA) 吗替麦考酚酯 (MMF) Pyrimidine synthesis inhibitor 来氟米特(LEF) Others,环磷酰胺（CTX）,原理 肾脏排泄（95%） 用法：用于原发和继发性肾脏病 1-2mg/kg/d，Bid 0. 5-1.0
15、g/m2BSA, iv Ccr30ml/min，0. 5g/m2BSA,肝脏,羟化酶,CTX,丙烯醛,结合DNA,磷酸酰胺氮芥,膀胱毒性,转录和翻译,CTX临床应用的注意事项,胃肠道症状较常见 性腺抑制与累计剂量和年龄相关 骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率 监测血常规 肝损害 监测肝功能 CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤 充分水化 2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）: 中和丙烯醛，剂量为CTX的20% 终生监测尿常规,环孢素A（CsA）,二线药物 用于难治性肾病综合征 用法 5mg/kgd，分2次口服 血浓度谷值100-200 ng/ml 2-3个月后缓慢减量 共服半年左右,环孢素A（CsA）,副
16、作用 肾毒性 肝毒性 高血压 高尿酸 多毛 牙龈增生,吗替麦考酚酯（MMF）,高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂 抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,作用机理,MMF,MPA,IMPDH,De novo purine synthesis,-,-,选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖 抑制抗体的形成 下调淋巴细胞表面粘附因子的表达 抑制动脉血管平滑肌的增殖,MMF特殊作用,狼疮肾炎 血管炎 原发性肾病综合征 剂量：1.5-2.0g/d,MMF临床应用,来氟米特（LEF）作用机理,抑制嘧啶的从头合成途径 抑制酪酸激酶的活性 抑制NFkB的激活,LEF,A77 1726
17、,二氢乳清酸脱氢酶 DHODH,De novo pyrimidine synthesis,-,来氟米特的临床应用,长期应用于类风湿性关节炎 已经应用于器官移植 已经用于原发性肾小球病 已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎 正在进行全国多中心对照研究,治疗,中医药治疗 并发症防治 感染：敏感、强效、无肾毒性的抗生素 血栓、栓塞：抗凝(ALB20g/l时开始)、溶栓 急性肾衰竭,预后,决定预后的因素： 病理类型 临床因素 并发症,IgA肾病 （IgA nephropathy）,概念,肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的原发性肾小球病 是肾小球源性血尿最常见的原因,流行病学,中国：30-40% 亚太
18、地区：20-40% 欧美：10-20%,发病机制,粘膜免疫 异常IgA1： IgA1铰链区糖基化缺乏 不易与肝细胞结合而被清除 自发聚合成多聚IgA1，沉积于系膜区 与自身抗体形成IgA1IC，沉积于系膜区 诱导系膜细胞分泌炎症因子、活化补体,病理,LM: 系膜增生性肾小球肾炎 肾小球轻微病变 局灶性肾小球肾炎 毛细血管内增生性肾小球肾炎 系膜毛细血管性肾小球肾炎 新月体性肾小球肾炎 局灶节段性肾小球硬化 增生硬化性肾小球肾炎,病理,IF: 以IgA为主的免疫球蛋白呈颗粒样或团块样在系膜区或伴毛细血管壁沉积 EM: 电子致密物主要在系膜区沉积,临床表现,前驱感染史 发作性血尿 急性肾炎综合征：
19、10-15% 肾病综合征：10-20% 少数合并急性肾衰 10%,实验室检查,肾小球源性血尿 蛋白尿：- + 血IgA升高: 30-50%,诊断与鉴别诊断,免疫病理诊断 鉴别 急性链球菌感染后肾小球肾炎 薄基底膜肾病 继发性： 过敏性紫癜 酒精性肝硬化,治疗,单纯血尿和（或）轻度蛋白尿 蛋白尿1g 或肾病综合征 糖皮质激素 糖皮质激素+细胞毒药物 ACEI/ARB 急进性肾小球肾炎 强化免疫治疗 支持,预后,十年内10-20%发展为慢性肾衰竭 相关因素： 肾脏病理 高血压 持续肉眼血尿 起病时肾功能,自学内容,急性链球菌感染后肾小球肾炎 急进性肾小球肾炎 隐匿性肾小球肾炎 慢性肾小球肾炎,Any Questions?,思考题,肾病综合征的诊断标准？ 激素的治疗原则？ 激素的副作用？,参考文献,教科书 肾脏病学 主编：王海燕， 人民卫生出版社， 1996 The Kidney Edited by: B.M. Brenner 7th Edition,谢谢！,