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1、颅内动脉狭窄的流行病学研究,南京医科大学脑科医院 李作汉,颅内动脉狭窄是引起缺血性卒中的主要原因之一。流行病学研究表明，约10%29%的脑缺血发作是由颅内动脉粥样硬化所引起。美国每年有万万新发作的卒中患者与颅内动脉狭窄有关，占10%0左右。亚洲国家颅内动脉狭窄是卒中发作或再发作的主要原因。,我国每年新发作卒中患者约200万，其中70%为缺血性卒中，而缺血性卒中中30%70%与颅内动脉狭窄有关,我国大概每年有40万0万新发的卒中患者与颅内动脉狭窄有关，是美国的10倍。,Marzewski等在平均随访3.9年内，颈内动脉颅内段狭窄患者脑缺血发生率为27.3%，其中卒中发生率为15.2%，缺暂性脑缺
2、血发作发生率为12.1%。与颅外段颈内动脉狭窄的患者相比，颅内动脉狭窄有更高的卒中或死亡危险性。,一、颅内动脉粥样硬化性狭窄与种族的关系,颅内动脉粥样硬化性狭窄病变分布存在种族差异，白种人多倾向于颅外动脉粥样硬化性狭窄，而黑人倾向于弥漫性动脉粥样硬化病变。,影像学和病理检查证实，欧美人颅外动脉狭窄多见，而亚洲黄种人、黑人和西班牙裔则以颅内动脉狭窄多见。在白种人群中，20%30的缺血性卒中患者存在颈内动脉颅外狭窄或闭塞。,颅内动脉粥样硬化病变是亚洲黄种人缺血性卒中的重要原因，经脑血管造影对照研究发现，85%美国白种人有严重的颅外颈动脉狭窄，而83%日裔黄种人存在严重的颅内动脉狭窄。,在华裔黄种人
3、和白种人缺血性卒中或iA患者的血管造影检查结果显示，华裔黄种患者大脑中动脉主干狭窄的发生率为24%，而白种患者的发生率仅为14%。,我国颅内动脉狭窄的流行病学研究，北京宣武医院2001年5月2005年5月1500例缺血性脑血管病病人的脑血管造影显示, 颅内动脉狭窄850例(56.7%)，其中大脑中动脉狭窄250例，占全部颅内动脉狭窄的29.4%。,北京协和医院对96例TiA患者进行TCD，颈动脉彩超和DSA检查，发现51%患者存在颅内动脉狭窄或闭塞，而颅外血管病变仅为19%。,在香港随机对114例各种原因死亡的香港人进行尸检，发现31%存在颅内动脉粥样硬化，且颅内血管病变较颅外血管更为严重，缺
4、血性卒中或TiA患者则颅内血管病变的发生率更高。,在香港威尔斯亲王医院（2000）收治的705例缺血性卒中患者检查发现，47%有大动脉闭塞，其中37%有颅内动脉病变，而颅外动脉病变仅为2.3%。,在台湾卒中患者中，同侧颈内动脉颅外段病变仅占卒中病因的8%，而颅内血管病变发生率是颅外段的倍。,脑动脉粥样硬化性狭窄存在种族差异，其可能机制： 1、不同种族的遗传易感性不同。 2、环境因素，如饮食结构，生活习惯等。,种族是唯一与动脉粥样硬化部位相关的独立危险因素，但种族差异不是绝对的，近年来我国颈动脉颅外段粥样硬化狭窄的发生率较过去有所提高，已逐步接近欧美国家水平，这可能与生活水平提高和生活方式、饮食
5、结构的改变有关。,二、颅内动脉粥样硬化性狭窄的危险因素,高血压、糖尿病、血脂代谢异常、卒中家族史、心脏病史是颅内动脉狭窄常见的危险因素，几种危险因素并存可使动脉狭窄的危险性明显增加。,血脂代谢异常包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高、高密度脂蛋白胆固醇（DL-C）下降。由于血脂代谢异常可诱发动脉粥样硬化。,颅内动脉狭窄更常见于同时有高血压、糖尿病的患者。香港中文大学研究显示，收缩压升高或高血压状态与伴有II型糖尿病的无症状性大脑中动脉狭窄呈显著相关。,北京宣武医院资料显示颅内动脉狭窄单纯伴有糖尿病者27%，糖尿病合并高血压占39%，高血脂症占21%，原因
6、不明占47%，其中45岁以下患者原因不明者占78%。,徐安定等（2004）通过对一组高血压伴有颅内动脉狭窄的患者研究表明，血脂代谢异常是颅内动脉狭窄的危险因素，高TC、TG、LDL-C、Lp(a)、apoB水平，低apoA/apoB比值是促动动脉粥样硬化因素。,研究显示无症状性颅内动脉狭窄组病人血TC、TG、LDL-C、apoB水平明显增高，apoA/apoB比值明显降低。有的研究发现吸烟年限是颅内动脉狭窄发生的独立危险因素。吸烟促进动脉粥样硬化，改变了凝血系统功能如升高纤维蛋白元，增强血小板聚集性，降低HDL-C等。,动脉粥样硬化斑形成过程,1、各种高危因素如高血脂症、高血压和高血糖可导致血
7、管内皮损伤，炎症细胞和过量的低密度脂蛋白胆固醇聚集于受损的内皮处。 2、单核细胞和低密度脂蛋白胆固醇对内皮进行浸润。,3、单核细胞转化为巨噬细胞，摄取过氧化修饰的低密度脂蛋白胆固醇，并最终转化为泡沫细胞。 4、泡沫细胞形成动脉壁脂纹基础，随着更多的脂质、巨噬细胞和平滑肌细胞的加入，斑块逐渐增大。,5、动脉粥样硬化斑块包含一个脂核心，其表面由纤维帽覆盖，具有较薄的纤维帽的斑块容易破裂导致心脑血管事件的发生 。,动脉粥样硬化斑块主要分为两类：稳定斑块和不稳定斑块。 不稳定斑块特点是：脂核大于50%，纤维帽薄，平滑肌细胞与胶原蛋白少，泡沫细胞数量多于稳定斑块的2-3倍，基质金属蛋白酶（MMPs）含量
8、多。反之，则为稳定斑块。,斑块的稳定与否和斑块的大小无关，即造成血管70%狭窄的斑块与造成50%狭窄的斑块之间，前者不一定比后者不稳定。不稳定斑块易破裂导致临床症状的最终出现。,不稳定斑块破裂的原因分为内外两大类因素，常见的外在因素，如血压升高、血管痉挛，而内在因素，则认为基质金属蛋白酶（MMPs）是造成斑块破裂的主要原因。,泡沫细胞是动脉粥样硬化的经典细胞，在整个动脉粥样硬化过程中，泡沫细胞分泌MMPs，降解基底膜，使平滑肌细胞迁移，促进动脉粥样硬化进展。泡沫细胞通过分泌MMPs，降解纤维帽，使斑块破裂，引起一系列相关临床事件。,三、无症状性颈动脉粥样硬化性狭窄的自然史,动脉粥样硬化是一种慢
9、性累及全身的进展性疾病。血管壁上可见到脂纹、纤维斑块、粥样溃疡、混杂斑块等各种病理改变，以及局部血栓、钙化和斑块内出血。,这些病理改变可导致同侧脑组织低灌注而产生一过性脑缺血，或由于易损斑块产生的小栓子脱落引发脑栓塞。当病理变化已经存在，而未发生临床症状的，称之谓无症状性颈动脉狭窄。,无症状性颈动脉狭窄，仅在血管狭窄到一定程度才可能引起血流动力学改变。轻度狭窄通过远端血管扩张、降低血管阻力等血管自动调节机制使rCBF保持基本恒定，但随着狭窄的不断加剧和末梢灌注压的不断下降，最终失代偿发生脑梗死。,流行病学资料显示，在一般人群中，65岁以上者约5%存在无症状性颈动脉狭窄，75岁以上则高10%。无
10、症状性颈动脉狭窄50%的发生率约2%8%，无症状性颈动脉狭窄80%的发生率约1%2%。,无症状性颈动脉狭窄同侧卒中发生风险约为1%3%。在一项长期研究中，无症状性颈动脉狭窄0%49%的患者10年和15年的同侧卒中风险分别为5.7%（95%CI，1%18%）和8.7%（95%CI，1%17%）。,但无症状性颈动脉狭窄50%99%的患者同侧卒中风险分别为9.3%（95%CI，1%18%）和16.6%（95%CI，1%32%）。,动脉粥样硬化斑块厚度是TiA的独立危险因素，管腔狭窄程度是脑梗死的独立危险因素。斑块的厚度与斑块内出血、粥样溃疡、血栓形成或表面不规则性相关。斑块越厚，超声回声越低，越呈高
11、脂肪含量的异质性，脑血管事件频率越高，越易形成较大的栓塞。无回声斑块的脑血管事件发病频率较回声性斑块高2-4倍。,狭窄程度很可能增加了无症状性颈动脉狭窄患者卒中的风险。欧洲颈动脉外科试验（ECST）中，狭窄0%29%、30%69%和70%99%的患者，3年同侧卒中发生风险分别为1.8%、2.1%和5.7%。,北美症状性颈动脉内膜切除术试验（NASCET）中，对有对侧无症状性颈动脉狭窄的患者5年的观察发现，狭窄50%、50%59%、60%74%和75%94%的患者，其中5年同侧卒中发生的风险分别为7.8%、12.6%、14.8%和18.5%。,无症状性颈动脉狭窄50%的患者心肌梗死和非卒中性血管
12、性死亡内的风险明显增加，已有证据表明，无症状性颈动脉狭窄患者卒中发生有2%40%并非由狭窄引起，而是由心源性栓塞和腔隙性梗死造成。,四、症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄,颅内动脉粥样硬化性狭窄患者卒中发作率明显增高。某些研究显示大脑中动脉狭窄患者每年卒中的发生率为7.8%。,Thijs等（2000）对52例症状性颅内动脉狭窄患者的卒中再发作的研究显示29例（56%）患者在抗栓治疗（华法林、肝素或抗血小板药物）的过程中出现TiA或再发作，在29例中有15例患者（52%）在平均36天内再次发作，其中8例是大的卒中发作或死亡。,一些前瞻性的研究显示颅内动脉狭窄是导致卒中复发的最重要原因，平均每年病死率和
13、病变同侧卒中发生率分别为4.7%17.2%和3.1%7.6%。,颅内动脉粥样硬化性狭窄引起缺血性卒中的机制可能是： 1、狭窄造成低灌注。当狭窄程度较高时，侧支循环不能代偿，远端血流降低，此时脑血管自动调节功能使血管发射性扩张，同时脑实质也会主动增加从血液中吸取氧量，以维持脑正常代谢功能，一旦这种代偿不能维持脑的代谢需求就会发生卒中。,2、斑块破裂引起狭窄部位血栓形成。原来存在的斑块破裂，粗糙的斑块内面、脂质核心等都是形成血栓的促进因素。 3、斑块部位栓子脱落造成远端栓塞。破裂的斑块内容物或斑块部位的血栓可脱落为栓子，栓塞远端血管。,4、斑块部位小的穿支动脉闭塞。Willis环附近发出很多中央支
14、动脉位供应脑深部结构，基底动脉也有穿支供应脑干，穿支动脉起始部位附近的病变很容易累及其开口处造成闭塞。,五、颅内动脉粥样硬化性狭窄易发部位及发病的年龄分布,（1）易发部位 包括颈动脉分叉、椎动脉起于锁骨下动脉处，颈动脉和无名动脉始端、颈内动脉虹吸部和大脑前动脉发出处、基底动脉直接发出分支部位等。,西方人中约2/3的动脉粥样硬化斑位于可被外科成功切除的颅外动脉，其中57%在颈动脉分叉，30%在椎动脉起点，余下13%位于其他大动脉。,北京天坛医院对171例患者DSA结果颅内动脉狭窄易发部位及发生率依次是：大脑中动脉39.2%，颈内动脉颅内段33.3%，大脑前动脉9.9%。,Wong等报道颅内血管狭
15、窄的分布依次是：大脑中动脉73.3%，大脑前动脉35.9%。omez等报道，在颅内段颈内动脉狭窄中，98.5%位于海绵窦段，21.2%位于岩段，9.0%位于床突段。,动脉粥样硬化性狭窄可发生在椎一基底动脉全程，但以椎动脉起始段最为常见，除颈内动脉的颈动脉分叉段之外，它是脑血管最易发生狭窄的部位，颅外脑血管狭窄的患者中，25%40%发生在椎动脉颅外段。,（2）不同年龄的发生率： 动脉粥样硬化从主动脉到外径200um的大、中动脉均可发生。2030岁之前，内眼少见颈动脉和椎一基底动脉系统系统粥样硬化改变，30岁后迅速增加。,50岁时颈动脉及主要脑底动脉都有广泛的动脉粥样硬化，包括大脑中、后动脉起始的
16、几厘米。50岁以后动脉粥样硬化斑块有向较小血管扩展的趋势，包括大脑前动脉和小脑后下动脉。,在西方国家，男性50岁，女性55-60岁以后都有广泛动脉粥样硬化，甚至动脉管腔狭窄非常严重也不引起脑梗死。因为没有合并症的脑动脉粥样硬化本身是不引起脑梗死。,六、椎一基底动脉系统血管病变的流行病学,椎一基底动脉狭窄，缺少流行病学资料。缺血性卒中近1/4发生在椎一基底动脉系统。椎一基底动脉粥样硬化是导致后循环卒中的主要原因之一。,椎动脉颅内段或基底动脉狭窄、重度颅内血管狭窄（大于等于80%）的患者，其发生卒中的风险显著增高。,椎一基底动脉狭窄常没有临床症状，50%的患者以卒中为首发症状，26%的患者在TIA
17、后短期内有卒中发生。椎一基底动脉系统TIA患者其5年内后循环卒中发生率为22%-35%。症状性椎动脉狭窄患者卒中发生率为7%-8%。,椎动脉颅内狭窄与基底动脉狭窄年卒中发生率分别为3%-8%和2.5%-11%。在接受抗凝治疗的基底动脉狭窄患者中，年卒中发生率仍有10%。,椎一基底动脉系统卒中的死亡率为20%-30%，明显高于颈动脉系统。后循环动脉狭窄的自然病程中，卒中的发生率较高，后循环颅内动脉狭窄患者，致命卒中及突然死亡的发生率为10%。后循环卒中发生后短期死亡率为3%-4%。,基底动脉闭塞性疾病死亡率和致残率很高。椎一基底动脉卒中预后，与神经系统症状严重程度、是否有动脉病变，梗死部位和程度
18、以及缺血发生机制有关。排除患者的年龄和危险因素的影响，心源性栓子、累及基底动脉的病变、颅内多处病变是预后不良的预测因素。,后循环卒中的患者，其危险因素及种族分布特征与前循环一致。高血压是最常见的危险因素，约61%的患者存在高血压，糖尿病在颅内血管病变的患者中也较为常见，而对于颅外动脉病变的患者，有冠状动脉及外周血管病变者较多。,后循环血管狭窄病变常伴有冠心病及心机梗死，心源性栓子脱落是导致后循环卒中的首要原因。研究表明，6个月以内发生过后循环卒中或TiA的患者，35%伴有冠状动脉疾病，64%患有心脏疾病。故后循环卒中或TiA的患者也应对其心脏功能及心血管状况进行评估。,颅内椎动脉狭窄常与基底动
19、脉狭窄同时存在，与颅外椎动脉狭窄相比，颅内椎动脉狭窄更易发生脑干梗死。颅内椎动脉狭窄在中国人、日本人、黑人及女性中发生率较高，椎动脉颅外段狭窄在男性白人中发生率较高。,七、颅内动脉粥样硬化性狭窄的药物干预,颅内动脉粥样硬化狭窄的干预首先是控制危险因素，对高血压、糖尿病、心脏病、血脂代谢异常及不良生活习惯的管理和治疗。常用药物如血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类降脂药、抗血栓药等。抗血小板治疗和抗凝治疗是最常见治疗，其中阿斯匹林和华法林是最常见的药物。,WASID研究（wafarin vs aspirin for symptomatic intracranial disease）是颅内动脉狭窄药物治
20、疗的经典研究，包括2个内容来评价华法林和阿斯匹林对颅内动脉粥样硬化性狭窄的治疗。,第一项研究是回顾性分析所有研究中心的19851991年经造影证实的颅内动脉狭窄患者，其症状性颅内动脉狭窄大于50%，使用阿斯匹林和华法林有效。在平均14.7个月的随访中，华法林治疗组有8.4%的卒中发作或死亡，而阿斯匹林组在平均19.3个月的随访中，大卒中发作或死亡率是18.1%。,在后循环组的100例患者平均随访13.8个月，在基底动脉狭窄区域每年的卒中发作率是10.7%，椎动脉系统发作率是7.8%。,根据这一回顾性分析，研究组设计了随后的多中心随机双盲对照研究（华法林、阿斯匹林之后症状性颅内动脉狭窄研究），由
21、北美59个中心参加，时间19982003年，入选的患者均经血管造影证实颅内动脉狭窄大于50%的TIA或轻度卒中患者，接受华法林（INR控制在2.03.0）或阿斯匹林（1300mg/d）治疗。,由于华法林存在安全问题，在治疗569例患者后（平均随访1.8年）提前结束了这一研究。,初步研究资料显示，在阿斯匹林治疗组，在狭窄血管区域年卒中发生率是12%，在华法林治疗组是11%。,从研究的终点事件（缺血性卒中、脑出血和其他非卒中的脑血管因素的死亡率等并发症）来看，阿斯匹林与华法林的效果无显著差异（22.1%对21.8%）,虽然缺血性卒中的发生率相近，但华法林组心血管事件的发生率显著高于阿斯匹林组。,阿
22、斯匹林组与华法林组病死率分别为4.3%和9.7% ，有显著差别，但这种差异却主要是由非血管性因素造成的，两组的出血率分别为3.2%和8.3%，有显著差异；华法林组INR低于2.0的缺血卒中率就心血管事件的发生率比INR2.0-3.0高。,研究组的结论为，在颅内动脉狭窄的治疗方面，阿斯匹林的疗效优于华法林，但两者的疗效均不是十分满意。,很多大型临床实验显示，他汀类降脂药可通过延缓主动脉和颈内动脉慢性粥样斑块而降低卒中发生率，这种预防作用不仅仅是通过调脂实现。他汀类药物可阻断低密度脂蛋白合成关键异戊二烯合成途径，即通过拮抗炎症和细胞增殖等多效分子生物途径发挥预防和治疗作用。,血管紧张素转换酶（AC
23、E）的产物血管紧张素（AngII）是一种重要的内源性促炎因子和细胞生长因子，通过多种机制促进炎症的发展。降血压药血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或其受体拮抗剂（ACR），可通过抑制AngII的生长因子，发挥延缓甚至逆转作用，因此具有预防和改善脑动脉粥样硬化作用。,基质金属蛋白酶（MMPs）是造成动脉粥样斑块破裂的主要原因，斑块破裂引起一系列相关的临床事件。临床上应用抑制MMPs有关药物，主要有两类，抗氧化剂和调脂药。普罗布考（丙丁酚）是合成的抗氧化剂具有断链抗氧化剂和氧离子捕捉剂的性能，降低MMPs的作用，能有效抑制巨噬细胞MMPs分泌及其活性，稳定动脉粥样硬化斑块的作用。,Tadateru等发现，他汀类药物与抗脂质氧化剂普罗布考联用，能更显著缩小斑块体积，更有效稳定斑块。在动脉粥样硬化的二级预防中发挥重要作用。FAST研究（福冈AS临床实验研究）发现，普罗布考显著降低颈动脉内膜中层厚度，稳定动脉粥样硬化斑块，同时显著降低心脑血管事件发生率。,谢 谢！,