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1、输血与血栓,上海交通大学医学院附属瑞金医院,王学锋,输血治疗,有形成分 红细胞、血小板、白细胞 无形成分 白蛋白 、AHG、PCC、F、Cryo、IVIG、APC、AT、纤维蛋白胶、Fg,Contents,微聚物导致血栓形成,1,2,凝血酶原复合物与血栓形成,3,红细胞及血浆输注与血栓,4,静脉注射丙种球蛋白与血栓形成,红细胞及血浆输注与血栓,红细胞及血浆输注与血栓,急性失血、围手术期输血和各种原因造成的慢性失血 红细胞造成的血栓并不常见,红细胞输注,全髋置换术 n120 (Gray,等) 21个（17.5%）发生血栓形成 14例为小腿血栓，7例大腿和小腿同时发生血栓，其中3例发生非手术部位的
2、血栓,易患因素,恶性肿瘤，具血栓病史、静脉手术或长期置管 血栓组8 /21个（38%）(+) 非血栓组12/99个 (12%) (+) （p0.025）,红细胞输注量,血栓组 2.950.4 U 非血栓组2.030.2U（p0.05） 全麻组发生血栓者（13/61）(3.540.4 U) 未发生血栓者(48/61)2.10.2U（p0.05）,易患因素,老年患者 术后Hb100g/L 接受铂剂和紫三醇为基础的化疗 RBC输注有较高的血栓形成风险,妇科附件和腹膜恶性肿瘤n168, （Nadeem，等）其中71/168（42%）患者输注了RBC和（或）FFP 平均术中输注RBC 2.2U（1-6
3、U）和FFP 2.5U（2-4 U） 平均术后输注RBC 2.0U（1-5 U）和FFP 3.75U（1-8 U）,静脉血栓的发生率,RBC输注组和未输注组分别为5/46（11%）和 3/122（2.5%），p0.04 FFP输注组和未输注组分别是3/16 （19%）和5/152（3.3%），p0.04,性别影响,结直肠肿瘤 n14014 术后输血对其静脉血栓形成的影响(Kent,等) 男性接受输血和未输血的人数分别是1156和5683，发生静脉血栓的百分率分别是0.8%和0.7%，p0.85 女性接受输血和未输血的人数分别是1610和5565，发生静脉血栓的百分率分别是2.1%和0.9%，p
4、0.01,围手术期同种异体输血只对女性有增加静脉血栓形成的风险 在未接受输血的患者，男女性别之间血栓的发生率没有差别,激素 雌激素促进肝脏凝血因子的合成 女性的HCT和血液粘度比男性低，输血后更易由于血粘度的改变导致血栓形成 经产妇易对输入的血液产生HLA的不匹配,受血者产生红细胞聚集而增加血栓形成的危险 输血，性别特异的炎症反应可以提高静脉血栓的发生率 炎症和凝血系统相互依存，APC成功治疗败血症,微聚物导致血栓形成,PLT、WBC、RBC碎片、变性蛋白及纤维蛋白 d 2080um 保存时间的延长增多，与抗凝剂、采血方法和保存温度有关 输血滤器 d 170um 流经肺脏，阻塞毛细血管，肺微血
5、管阻塞,肺毛细血管远多于气体交换所需数量 双重血供，肺动脉分支栓塞，吻合支开放，不影响肺组织的血液供应 巨噬细胞可以分解并吞噬微小血栓 肺微栓塞可以自行消除，不影响肺功能 大量、反复发生肺微栓塞，临床症状,大量保存期较长血液输注过程中，出现胸闷、气促、烦躁不安、呼吸困难 大面积肺间质完全栓塞，致CO2和O2交换障碍而死亡,凝血酶原复合物与血栓形成,适应证,肝脏疾病 维生素K缺乏 华法林过量 遗传性凝血因子缺乏 凝血因子VIII抗体,血栓形成是主要并发症之一 20例肝病，2例肺栓塞 12例HA用PCC，3例发生动脉血栓，6例发生肺栓塞 188例HB或肝病用后，20例血栓(11%) 74个中心22
6、1例HB用PCC后，7例DVT,Contact,Tissue Factor + VII,XIIIa,XIII,Thrombin,Fibrin (strong),Fibrinogen,Fibrin (weak),IX,XI,XIa,IXa,Xa,Va,XIIa,Prothrombin,TF-VIIa,(Prothrombinase),PL,PL,(Tenase),VIIIa,PL,X,Intrinsic Pathway,HKa,Extrinsic Pathway,Common Pathway,TF Pathway,血栓栓塞性并发症的原因,Protein C, Protein S, Antithr
7、ombin III,F1+2,XIa,thrombomodulin,Protein C Anticoagulant Pathway,静脉注射丙种球蛋白与血栓形成,IVIG,自身抗体产生 补体活化 抑制细胞因子活性 封闭巨噬细胞Fc受体活性 应用于多种自身免疫性疾病 免疫缺陷病和炎症性疾病的治疗,严重血栓事件,心肌梗死 深静脉血栓形成 视网膜中央静脉阻塞 肺梗死 中风,血栓形成机制,85患者的血液粘度超过正常值上限 血小板计数增高 血小板聚集活性增加 白蛋白和Fg协同导致血细胞聚集增强 制品含XIa或抗磷脂抗体，导致输注后促凝活性增强 刺激局部合成促进血管收缩的细胞因子,46个患者518次输注I
8、VIG，6个患者发生血栓（13），一半发生在IVIG治疗过程中，其余发生在治疗后的18天 输注的总量和血栓形成没有明显相关性 本身有血栓形成的危险因素，如冠心病、糖尿病、老年人、高血压病、有血栓形成史以及高胆固醇血症等，更加注意,血栓形成的诊断,侵入性,静脉栓塞的临床诊断,非侵入性,侵入性,非侵入性,肺部血管造影 (参考标准),肺部闪烁扫描,Albumin99mTC,肺灌注扫描,通气扫描,127Xe / 8lmKr,肺栓塞的临床诊断,Types of Thrombosis,Arterial: platelet-based (white)thrombus Platelet-VWF interac
9、tions critical Associated with end-stage atherosclerosis,Venous: Fibrin-based (red) thrombus Coagulation factors critical Venous stasis,筛选试验,血小板功能测试 凝血酶生成潜力测定,血小板功能测定 PFA-100,凝血酶生成潜力测定,all clinical states influencing thrombin are reflected by the ETP,Thrombin Generation,Thrombin (Factor IIa) the cen
10、tral enzyme of coagulation,凝血酶是血液凝固的核心酶,增加血栓风险的任何机制都增加凝血酶的产生 增加出血风险的任何机制都减少凝血酶的产生 凝血酶的增加，有利止血，但增加血栓倾向,实时的凝血酶测量是一个很好的评估止血功能的工具,H. C. Hemker et al., Thromb Haemost 1993,ETP: Thrombin Generation Assay,0,30,60,90,0,5,10,15,20,25,Time (min),Thrombin activity nM,ETP - area of the thrombin generation curve
11、,Lag-phase Clotting time,a measure for concentration and time of action,TIA,PPP (0.5pM Innovin/4M PPL)TM/APC,不服用口服避孕药,服用口服避孕药,ETP升高 (没有观察到凝血酶原时间 PT),TM: 血栓调节蛋白,与凝血酶共同作用的蛋白C激活因子 APC: 活化蛋白C Innovin: 一种促凝血酶原激酶，可将凝血酶原酶转变为凝血酶 PPL: 促凝血磷脂,当口服避孕药时产生APC抗性,排除诊断,纤维蛋白原的构造Structures of Fibrinogen,Yang Z, et al.
12、PNAS 2000;97:3907-3912.,由纤维蛋白原生成的纤维蛋白单体 (Fibrinogen Fibrin monomer Formation),Thrombin,Fibrinogen,由纤维蛋白单体生成的稳定型纤维蛋白 (Fibrin monomer Fibrin Formation),稳定型纤维蛋白 (Crosslinked fibrin),纤维蛋白（fibrin）,Plasmin,fdp (源于纤维蛋白),纤维蛋白的分解 (Fibrinolysis),D-D是混合物中的最小片段,交联纤维蛋白降解混合物,输血导致血栓的预防,对策,手术中减少出血 使用局部麻醉 改善手术方式 提高手
13、术技巧,晚期恶性肿瘤，输注红细胞及血浆将提高静脉血栓和肺梗死的发生危险分别提高5倍和7倍 临床没有活动性出血的证据，输血应该慎重进行 维持血红蛋白80g/L及INR1.8较为合适,使用白细胞滤器 遇高效价冷凝集素时将血液复温后输注,PCC致血栓重在预防,原发疾病，身体状况 肝病患者、血栓前状态者、手术后、新生儿、糖尿病患者等的并发症发生率高 药物 鱼精蛋白，抑肽酶两者如与PCC同时使用，则会增加血栓性并发症的发生 快速、大剂量、反复的PCC输注可增加血栓形成的危险性,制剂“血栓形成活性”检测,非活化部分凝血活酶时间（NAPTT）或制剂与空白对照的比值测定（NPRTA）判断接触因子、FX和FXI的活化状况 凝血酶生成时试验（TGT）测定FX活化状态 纤维蛋白原凝固时间（FCT）直接测定凝血酶的活性 剔除部分有潜在危险性的制剂,PCC治疗时，应对患者血栓前及血栓形成状态进行检测，监控凝血指标，防止凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT）等凝血指标的过分缩短,IVIG形成血栓事件,风险评估 输注浓度5 开始输注0.5 mL/kg/h 最大4 mL/kg/ h 无菌注射用水配置制剂,血栓形成者，每天剂量需减少，用药相应延长，即由1g/2d改为0.4g/5d 输注速率不超过10g/h。 阿司匹林、口服抗凝 高丙种球蛋白血症，注意血液粘度改变,Thank You !,